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| 原发性硬化性胆管炎的临床诊治进展
| 韩英 时永全
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【关键词】
原发性硬化性胆管炎;
诊断;
治疗
An update on diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis
HAN Ying, SHI Yong-quan.
【
Key words
】
Primary sclerosing cholangitis; Diagnosis; Treatment
【
First author’s address
】
State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China
Email: hanying@ fmmu.edu.cn
原发性硬化性胆管炎(
primary sclerosing cholangitis
,
PSC
)是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病,病变通常累及肝内胆管和肝外胆管。部分患者具备典型的淤胆表现和
PSC
病理学特征,但胆道造影显示胆管正常,被定义为小胆管
PSC
。大部分
PSC
患者最终将演变为终末期肝病,约
10%
~
30%
的患者还可并发胆管癌。
PSC
的发病机制尚未阐明,可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。
一、
PSC
的流行病学特征
PSC
的流行病学研究报道较少,主要来自西方国家。北欧地区,加拿大和美国明尼苏达州的
PSC
发病率为
0.9
~
1.3/10
万,患病率为
8.5/10
万~
13.6/10
万,而南欧、亚洲和美国阿拉斯加州的
PSC
发病率和患病率均低于上述地区
[1-4]
。男性患者多见,男女比例为(
1.5
~
2.0
)∶
1.0
,患者确诊时的平均年龄为
40
岁左右。约
2/3
~
3/4
的
PSC
患者伴发有炎症性肠病(
inflammatory bowel disease
,
IBD
)。在伴发
IBD
的
PSC
患者中,
48%
~
86%
为溃疡性结肠炎,约
13%
为克隆恩病
[5-6]
。相反,仅有
2.4%
~
7.5%
的溃疡性结肠炎患者和
3.4%
的克隆恩病患者并发
PSC[6-7]
。我国尚缺乏
PSC
的流行病学资料。
二、
PSC
的诊断
PSC
的诊断缺乏特异性试验,目前主要依赖典型的淤胆表现和胆道造影表现来确诊,同时排除各种因素引起的继发性硬化性胆管炎。目前诊断
PSC
多采用
Myens
标准
[8]
。
1
.症状与体征:
PSC
患者比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和体质量下降,发热、寒战等急性胆管炎的表现很少见,约有一半的患者可出现异常体征,最常见的是黄疸和肝、脾肿大。约
45%
的
PSC
患者并无症状,仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶(
ALP
)升高而就诊
[3]
。由于
60%
~
80%
的
PSC
患者伴
IBD
,对肝功能异常
IBD
患者的筛查,使越来越多的无症状
PSC
患者获早期诊断。
2.
血液检查:
PSC
患者最常见的血生物化学指标是
ALP
异常升高
[9]
。但
ALP
正常并不能排除
PSC
诊断。大部分初诊患者的
ALP
可升高至正常值上限的
2
~
3
倍,但血清胆红素水平多在正常范围。约
60%
患者的血清
IgG
水平中度升高
[10]
。
PSC
患者的血清中可检测到多种自身抗体,包括抗中性粒细胞胞质抗体(
anti-neutrophil cytoplasmic antibody
,
ANCA
)、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等,其检出率分别为
50%
~
80%
、
7%
~
77%
、
13%
~
20%
、
35%
、
4%
~
66%[11]
。需要注意的是,上述自身抗体对
PSC
并无诊断价值,但
ANCA
阳性通常提示患者伴发有结肠病变。
3
.影像学检查:内镜下逆行胰胆管造影(
endoscopic retrograde cholangiography
,
ERCP
)目前仍然是诊断
PSC
的金标准。
PSC
典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变
[12]
。病变通常同时累及肝内和肝外胆管,但有少部分(
<25%
)患者仅仅有肝内胆管病变。相反,只有极少数患者(
<5%
)的病变局限于肝外胆管
[12]
。
ERCP
诊断
PSC
的敏感性和特异性均很高,但接受检查的患者约
10%
因胰腺炎、细菌性胆管炎等并发症而住院治疗。磁共振胰胆管造影(
magnetic resonance cholangiography
,
MRCP
)因具有非侵入性和良好的操作性而越来越多地被应用于
PSC
诊断。
MRCP
可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张。
MRCP
诊断
PSC
的准确性与
ERCP
相当,其敏感性和特异性分别为≥
80%
和≥
87%[13-14]
。
MRCP
能发现肝脏周边高度狭窄处远端扩张的胆管,因此更易显示肝内胆管扩张,而
ERCP
因充盈较差而无法显示,但其更易显示肝内胆管狭窄。
MRCP
因无侵入性而可作为
PSC
诊断和随访的良好选择,但其影像学表现的严重性与
Mayo
风险评分并无直接关联
[15]
。此外,
MRCP
检查可能会漏诊部分早期
PSC
患者。腹部
B
超和
CT
检查可能会发现胆管壁增厚和(或)局灶性胆管扩张,但不具备诊断意义。腹腔淋巴结肿大在
PSC
患者很常见,当
B
超或
CT
显示腹腔淋巴结肿大时,应注意结合临床与肿瘤转移相鉴别。
4
.肝活组织检查:
PSC
患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样胆管纤维化,但肝穿刺活检的获取率仅
10%
左右,且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。此外,早期
PSC
患者的肝组织病理学检查仅能发现一些非特异性的改变。一项包括
138
例
PSC
患者的回顾性研究结果提示,当
PSC
患者经胆道造影检查诊断后,肝组织活检并不能提供更多的诊断信息
[16]
。因此,对于胆道造影有异常发现的患者,并不需要进一步进行肝组织穿刺活检。然而,如果胆道造影无明显异常、患者疑诊为小胆管
PSC
,或考虑患者有重叠综合征,尤其是患者伴有血清
ALP
升高、抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性、
IgG
显著升高时,肝组织穿刺活检有助于确定诊断和鉴别诊断
[11]
。
5
.
PSC
与自身免疫性肝炎(
AIH
)、自身免疫性胰腺炎(
autoimmune pancreatitis
,
AIP
):
PSC
与
AIH
重叠综合征主要见于儿童和青年
PSC
患者,该类患者具有
PSC
的胆道造影特征,同时伴有
AIH
的临床、生物化学和组织学表现。来自荷兰
[17]
、美国
[18]
、意大利
[19]
和英国
[20]
的研究报道,
PSC
患者重叠
AIH
的发生率分别为
8%
、
1.4%
、
17%
和
6.1%
,提示临床医师应注意对
PSC
患者进行
AIH
评估。
AIP
的主要特征为胰管狭窄、节段性或全段扩张,淋巴细胞、浆细胞浸润,血清
IgG
4
升
高,对糖皮质激素治疗反应良好。AIP
患者可伴有与
PSC
相似的肝内外胆管病变。目前多数研究者倾向于认为,
AIP
是独立于
PSC
之外的另一种疾病
[21]
。新近一项包括
127
例
PSC
患者的研究结果显示,
9%
的患者有
IgG
4
升
高。与IgG4
正常的患者相比,
IgG
4
升
高者具有更高的血清ALP
和胆红素水平以及
Mayo
风险评分,但与
IBD
无明显相关性
[22]
。
6
.诊断建议:
2010
年
2
月,美国肝病研究协会制定的
PSC
诊疗指南中建议
[11]
:(
1
)对于有淤胆生物化学表现的患者,应行
MRCP
或
ERCP
检查以明确
PSC
诊断;(
2
)当
MRCP
或
ERCP
发现典型的
PSC
表现时,不推荐对患者进行肝穿刺;(
3
)如果
MRCP
和
ERCP
无明显异常发现,建议对患者进行肝组织穿刺活检以明确有无小胆管
PSC
;(
4
)如果患者伴有转氨酶异常,建议行肝组织穿刺活检以明确有无重叠综合征;(
5
)对于所有疑诊
PSC
的患者,建议检测血清
IgG4
以排除
AIP
。
三、
PSC
的治疗
目前尚无
PSC
特效治疗方法,最常用的药物是熊去氧胆酸(
ursodeoxycholic acid
,
UDCA
),但尚未证明其能逆转
PSC
病程。内镜介入治疗和外科手术可在一定程度上缓解胆道梗阻、减轻肝脏损害。对于终末期
PSC
患者,肝移植是惟一有效的治疗方法,
5
年生存率接近
90%
,但复发问题仍难以解决。
1
.药物治疗:
UDCA
可改善肝脏酶学水平,并能缓解乏力、瘙痒等症状,但尚缺乏证据表明其可逆转
PSC
病程。目前
UDCA
治疗
PSC
的剂量尚无定论。
1992
年,一项开创性的研究使用
10
~
15mg
·
kg-1
·
d-1
的
UDCA
治疗
PSC
患者,结果显示其能改善患者的血液生物化学和组织学指标
[23]
。
1997
年,一项包括
105
例
PSC
患者的双盲、安慰剂对照研究结果显示,连续
2
~
5
年使用
UDCA 13
~
15mg
·
kg-1
·
d-1
可改善患者的肝功能,但不能改善患者症状、也不能改变患者的病程进展和病死率
[24]
。
2005
年,一项多中心、随机、安慰剂对照研究使用
17
~
23mg
·
kg-1
·
d-1
的
UDCA
对
219
例
PSC
患者进行长达
5
年的研究和随访,结果显示
UDCA
有提高患者生存率的趋势,但差异无统计学意义
[25]
。
2009
年,另一项多中心、随机、双盲、对照研究使用
28
~
30mg
·
kg-1
·
d-1
的
UDCA
对
150
例
PSC
患者进行治疗,虽然
PSC
患者的肝功能得到了显著提高,但试验中因发现高剂量
UDCA
增加了患者的病死率和肝移植率以及严重的不良反应而终止了研究
[26]
。由此提示,高剂量的
UDCA
有可能对
PSC
患者有害。糖皮质激素和多种免疫抑制剂曾被尝试用于
PSC
的治疗,然而,目前无任何证据表明其对
PSC
有明确的治疗作用
[11]
。因此,这些药物不能被推荐用于经典
PSC
的治疗。但当
PSC
患者重叠有
AIH
时,可考虑使用免疫抑制剂。当
PSC
患者重叠
AIP
时,可考虑使用糖皮质激素。
2
.内镜介入治疗:内镜介入治疗的目的主要是缓解
PSC
患者的胆道闭塞。当胆管严重狭窄引发胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或血生物化学指标显著异常时,即可考虑行内镜介入治疗
[11]
。常用的方法包括
Oddi
括约肌切开、探条或气囊管扩张胆管狭窄处、胆管取石、冲洗或引流、狭窄处放置内支架等。最好的治疗策略仍存在争议,单独切开
Oddi
括约肌或球囊扩张狭窄胆管均有一定疗效
[27]
。内支架置入的并发症显著高于单独球囊扩张,因此仅当狭窄处难以扩张时才考虑放置支架。目前仍缺乏临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性,但有多项回顾性研究间接表明内镜介入治疗可改善
PSC
患者的临床症状、延长生存期
[28-29]
。内镜介入治疗时的胆道插管或造影剂注入可能引发化脓性胆管炎,建议在围手术期使用抗生素进行预防。
3
.外科手术:胆管闭塞,无论是良性还是恶性的,均是外科手术指征。手术方法包括胆道旁路术(胆肠吻合术)和狭窄胆管切除、肝管空肠吻合术。由于
PSC
患者的胆管狭窄呈脐样、并伴有不同程度的肝内胆管狭窄,单纯的胆道旁路术已较少使用。尤其是当患者进展至肝硬化时,胆道旁路术即失去了治疗价值。目前常用的是肝外胆管切除、肝管空肠吻合术。对于尚未进展至肝硬化的
PSC
患者施行肝外胆管切除、肝管空肠吻合术,患者术后的
5
年和
10
年生存率分别为
83%
和
60%[30]
。当患者存在肝硬化、血清胆红素水平高于
20mg/L
时,术后生存率显著下降。然而,目前仍无证据表明外科手术能够改变
PSC
的自然病程和疾病进展。
4
.肝移植:肝移植是目前治疗
PSC
最有效的方法,也是
PSC
终末阶段惟一的治疗方法。术后患者的瘙痒、疲劳等症状可迅速缓解,免疫状况显著改善,生活质量明显提高。肝移植后
PSC
患者的
5
年生存率可达
83%
~
88%
,但有
20%
~
25%
的患者在术后
5
~
10
年内复发
[31]
。已经明确的复发的危险因素包括活动性
IBD
、男性、移植前并发有胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等
[32]
。目前尚无有效措施防治肝脏移植后
PSC
的复发。肝移植虽然是目前最有效的
PSC
治疗方法,但因费用昂贵、供体来源缺乏等,在临床上应用受限。
5
.对症治疗:
PSC
最常见的症状为乏力和瘙痒。乏力是慢性肝病患者常见的症状,曾认为与抑郁状态有关。使用氟伏沙明(
fluvoxamine
)对
PSC
患者进行随机、安慰剂对照的研究结果发现,
PSC
患者的乏力症状无明显缓解
[33]
,提示人们可能过分强调了
PSC
患者的乏力症状。临床常用胆汁酸结合树脂、考来烯胺(消胆胺)等治疗
PSC
患者瘙痒,效果良好而不良反应少,可推荐为一线用药。此外,阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆性瘙痒也有良好效果。
Mayo
等
[34]
应用舍曲林(
sertraline
)治疗
PSC
患者瘙痒,结果显示剂量为
75
~
100mg/d
可有效治疗瘙痒症状,且患者耐受性较好,仅少数患者出现肠蠕动加快、乏力、视物不清等不良反应,提示舍曲林也可作为治疗
PSC
患者瘙痒的一线药物。
四、结语
PSC
患者的预后较差,
10
年生存率仅
65%
。由于病因不明、发病机制不清,所以目前尚无针对病因及发病机制治疗的特效方案。此外,目前对
PSC
的认识尚不足,且
PSC
属于少见疾病,临床上行干预性研究存在一定困难,仅
UDCA
的研究较为深入。目前
PSC
的治疗目的以减轻症状、早期发现并发症以及延长生存期为主,有效治疗方法的发现还有待于其发病机制的阐明。
参
考
文
献
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(收稿日期:
2010-03-25
)
(本文编辑:黄晨)
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