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原发性硬化性胆管炎的临床诊治进展
http://www.ganbingzixun.com     点击数:3566     更新时间:2015-05-14    【查看评论
                          原发性硬化性胆管炎的临床诊治进展
                                                  韩英 时永全

 

【关键词】     原发性硬化性胆管炎;   诊断;   治疗

An update on diagnosis and treatment of primary sclerosing cholangitis     HAN Ying, SHI Yong-quan.

Key words Primary sclerosing cholangitis; Diagnosis; Treatment

First author’s address State Key Laboratory of Cancer Biology, Xijing Hospital of Digestive Diseases, Fourth Military Medical University, Xi’an 710032, China

Email: hanying@ fmmu.edu.cn

 

原发性硬化性胆管炎( primary sclerosing cholangitis PSC )是一种以胆管的进行性炎症、纤维化和多发性狭窄为主要病理特征的慢性胆汁淤积性肝病,病变通常累及肝内胆管和肝外胆管。部分患者具备典型的淤胆表现和 PSC 病理学特征,但胆道造影显示胆管正常,被定义为小胆管 PSC 。大部分 PSC 患者最终将演变为终末期肝病,约 10% 30% 的患者还可并发胆管癌。 PSC 的发病机制尚未阐明,可能与自身免疫功能紊乱、基因易感性以及胆管上皮细胞功能紊乱有关。

一、 PSC 的流行病学特征

PSC 的流行病学研究报道较少,主要来自西方国家。北欧地区,加拿大和美国明尼苏达州的 PSC 发病率为 0.9 1.3/10 万,患病率为 8.5/10 万~ 13.6/10 万,而南欧、亚洲和美国阿拉斯加州的 PSC 发病率和患病率均低于上述地区 [1-4] 。男性患者多见,男女比例为( 1.5 2.0 )∶ 1.0 ,患者确诊时的平均年龄为 40 岁左右。约 2/3 3/4 PSC 患者伴发有炎症性肠病( inflammatory bowel disease IBD )。在伴发 IBD PSC 患者中, 48% 86% 为溃疡性结肠炎,约 13% 为克隆恩病 [5-6] 。相反,仅有 2.4% 7.5% 的溃疡性结肠炎患者和 3.4% 的克隆恩病患者并发 PSC[6-7] 。我国尚缺乏 PSC 的流行病学资料。

二、 PSC 的诊断

PSC 的诊断缺乏特异性试验,目前主要依赖典型的淤胆表现和胆道造影表现来确诊,同时排除各种因素引起的继发性硬化性胆管炎。目前诊断 PSC 多采用 Myens 标准 [8]

1 .症状与体征: PSC 患者比较典型的症状有右上腹不适、乏力、皮肤骚痒和体质量下降,发热、寒战等急性胆管炎的表现很少见,约有一半的患者可出现异常体征,最常见的是黄疸和肝、脾肿大。约 45% PSC 患者并无症状,仅在体检时因发现血清碱性磷酸酶( ALP )升高而就诊 [3] 。由于 60% 80% PSC 患者伴 IBD ,对肝功能异常 IBD 患者的筛查,使越来越多的无症状 PSC 患者获早期诊断。

2.   血液检查: PSC 患者最常见的血生物化学指标是 ALP 异常升高 [9] 。但 ALP 正常并不能排除 PSC 诊断。大部分初诊患者的 ALP 可升高至正常值上限的 2 3 倍,但血清胆红素水平多在正常范围。约 60% 患者的血清 IgG 水平中度升高 [10] PSC 患者的血清中可检测到多种自身抗体,包括抗中性粒细胞胞质抗体( anti-neutrophil cytoplasmic antibody ANCA )、抗核抗体、抗平滑肌抗体、抗内皮细胞抗体、抗双磷脂酰甘油抗体等,其检出率分别为 50% 80% 7% 77% 13% 20% 35% 4% 66%[11] 。需要注意的是,上述自身抗体对 PSC 并无诊断价值,但 ANCA 阳性通常提示患者伴发有结肠病变。

3 .影像学检查:内镜下逆行胰胆管造影( endoscopic retrograde cholangiography ERCP )目前仍然是诊断 PSC 的金标准。 PSC 典型的造影表现为胆管呈串珠样或枯树枝样改变 [12] 。病变通常同时累及肝内和肝外胆管,但有少部分( <25% )患者仅仅有肝内胆管病变。相反,只有极少数患者( <5% )的病变局限于肝外胆管 [12] ERCP 诊断 PSC 的敏感性和特异性均很高,但接受检查的患者约 10% 因胰腺炎、细菌性胆管炎等并发症而住院治疗。磁共振胰胆管造影( magnetic resonance cholangiography MRCP )因具有非侵入性和良好的操作性而越来越多地被应用于 PSC 诊断。 MRCP 可特异性发现胆道节段性纤维化狭窄伴囊状扩张。 MRCP 诊断 PSC 的准确性与 ERCP 相当,其敏感性和特异性分别为≥ 80% 和≥ 87%[13-14] MRCP 能发现肝脏周边高度狭窄处远端扩张的胆管,因此更易显示肝内胆管扩张,而 ERCP 因充盈较差而无法显示,但其更易显示肝内胆管狭窄。 MRCP 因无侵入性而可作为 PSC 诊断和随访的良好选择,但其影像学表现的严重性与 Mayo 风险评分并无直接关联 [15] 。此外, MRCP 检查可能会漏诊部分早期 PSC 患者。腹部 B 超和 CT 检查可能会发现胆管壁增厚和(或)局灶性胆管扩张,但不具备诊断意义。腹腔淋巴结肿大在 PSC 患者很常见,当 B 超或 CT 显示腹腔淋巴结肿大时,应注意结合临床与肿瘤转移相鉴别。

4 .肝活组织检查: PSC 患者肝脏组织病理学检查的典型表现为洋葱皮样胆管纤维化,但肝穿刺活检的获取率仅 10% 左右,且继发性硬化性胆管炎也可出现这种病理特征。此外,早期 PSC 患者的肝组织病理学检查仅能发现一些非特异性的改变。一项包括 138 PSC 患者的回顾性研究结果提示,当 PSC 患者经胆道造影检查诊断后,肝组织活检并不能提供更多的诊断信息 [16] 。因此,对于胆道造影有异常发现的患者,并不需要进一步进行肝组织穿刺活检。然而,如果胆道造影无明显异常、患者疑诊为小胆管 PSC ,或考虑患者有重叠综合征,尤其是患者伴有血清 ALP 升高、抗核抗体和(或)抗平滑肌抗体阳性、 IgG 显著升高时,肝组织穿刺活检有助于确定诊断和鉴别诊断 [11]

5 PSC 与自身免疫性肝炎( AIH )、自身免疫性胰腺炎( autoimmune pancreatitis AIP ): PSC AIH 重叠综合征主要见于儿童和青年 PSC 患者,该类患者具有 PSC 的胆道造影特征,同时伴有 AIH 的临床、生物化学和组织学表现。来自荷兰 [17] 、美国 [18] 、意大利 [19] 和英国 [20] 的研究报道, PSC 患者重叠 AIH 的发生率分别为 8% 1.4% 17% 6.1% ,提示临床医师应注意对 PSC 患者进行 AIH 评估。 AIP 的主要特征为胰管狭窄、节段性或全段扩张,淋巴细胞、浆细胞浸润,血清 IgG 4 高,对糖皮质激素治疗反应良好。AIP 患者可伴有与 PSC 相似的肝内外胆管病变。目前多数研究者倾向于认为, AIP 是独立于 PSC 之外的另一种疾病 [21] 。新近一项包括 127 PSC 患者的研究结果显示, 9% 的患者有 IgG 4 高。与IgG4 正常的患者相比, IgG 4 高者具有更高的血清ALP 和胆红素水平以及 Mayo 风险评分,但与 IBD 无明显相关性 [22]

6 .诊断建议: 2010 2 月,美国肝病研究协会制定的 PSC 诊疗指南中建议 [11] :( 1 )对于有淤胆生物化学表现的患者,应行 MRCP ERCP 检查以明确 PSC 诊断;( 2 )当 MRCP ERCP 发现典型的 PSC 表现时,不推荐对患者进行肝穿刺;( 3 )如果 MRCP ERCP 无明显异常发现,建议对患者进行肝组织穿刺活检以明确有无小胆管 PSC ;( 4 )如果患者伴有转氨酶异常,建议行肝组织穿刺活检以明确有无重叠综合征;( 5 )对于所有疑诊 PSC 的患者,建议检测血清 IgG4 以排除 AIP

三、 PSC 的治疗

目前尚无 PSC 特效治疗方法,最常用的药物是熊去氧胆酸( ursodeoxycholic acid UDCA ),但尚未证明其能逆转 PSC 病程。内镜介入治疗和外科手术可在一定程度上缓解胆道梗阻、减轻肝脏损害。对于终末期 PSC 患者,肝移植是惟一有效的治疗方法, 5 年生存率接近 90% ,但复发问题仍难以解决。

1 .药物治疗: UDCA 可改善肝脏酶学水平,并能缓解乏力、瘙痒等症状,但尚缺乏证据表明其可逆转 PSC 病程。目前 UDCA 治疗 PSC 的剂量尚无定论。 1992 年,一项开创性的研究使用 10 15mg · kg-1 · d-1 UDCA 治疗 PSC 患者,结果显示其能改善患者的血液生物化学和组织学指标 [23] 1997 年,一项包括 105 PSC 患者的双盲、安慰剂对照研究结果显示,连续 2 5 年使用 UDCA 13 15mg · kg-1 · d-1 可改善患者的肝功能,但不能改善患者症状、也不能改变患者的病程进展和病死率 [24] 2005 年,一项多中心、随机、安慰剂对照研究使用 17 23mg · kg-1 · d-1 UDCA 219 PSC 患者进行长达 5 年的研究和随访,结果显示 UDCA 有提高患者生存率的趋势,但差异无统计学意义 [25] 2009 年,另一项多中心、随机、双盲、对照研究使用 28 30mg · kg-1 · d-1 UDCA 150 PSC 患者进行治疗,虽然 PSC 患者的肝功能得到了显著提高,但试验中因发现高剂量 UDCA 增加了患者的病死率和肝移植率以及严重的不良反应而终止了研究 [26] 。由此提示,高剂量的 UDCA 有可能对 PSC 患者有害。糖皮质激素和多种免疫抑制剂曾被尝试用于 PSC 的治疗,然而,目前无任何证据表明其对 PSC 有明确的治疗作用 [11] 。因此,这些药物不能被推荐用于经典 PSC 的治疗。但当 PSC 患者重叠有 AIH 时,可考虑使用免疫抑制剂。当 PSC 患者重叠 AIP 时,可考虑使用糖皮质激素。

2 .内镜介入治疗:内镜介入治疗的目的主要是缓解 PSC 患者的胆道闭塞。当胆管严重狭窄引发胆管炎、黄疸、瘙痒、右上腹痛或血生物化学指标显著异常时,即可考虑行内镜介入治疗 [11] 。常用的方法包括 Oddi 括约肌切开、探条或气囊管扩张胆管狭窄处、胆管取石、冲洗或引流、狭窄处放置内支架等。最好的治疗策略仍存在争议,单独切开 Oddi 括约肌或球囊扩张狭窄胆管均有一定疗效 [27] 。内支架置入的并发症显著高于单独球囊扩张,因此仅当狭窄处难以扩张时才考虑放置支架。目前仍缺乏临床随机对照研究评估内镜介入治疗的有效性,但有多项回顾性研究间接表明内镜介入治疗可改善 PSC 患者的临床症状、延长生存期 [28-29] 。内镜介入治疗时的胆道插管或造影剂注入可能引发化脓性胆管炎,建议在围手术期使用抗生素进行预防。

3 .外科手术:胆管闭塞,无论是良性还是恶性的,均是外科手术指征。手术方法包括胆道旁路术(胆肠吻合术)和狭窄胆管切除、肝管空肠吻合术。由于 PSC 患者的胆管狭窄呈脐样、并伴有不同程度的肝内胆管狭窄,单纯的胆道旁路术已较少使用。尤其是当患者进展至肝硬化时,胆道旁路术即失去了治疗价值。目前常用的是肝外胆管切除、肝管空肠吻合术。对于尚未进展至肝硬化的 PSC 患者施行肝外胆管切除、肝管空肠吻合术,患者术后的 5 年和 10 年生存率分别为 83% 60%[30] 。当患者存在肝硬化、血清胆红素水平高于 20mg/L 时,术后生存率显著下降。然而,目前仍无证据表明外科手术能够改变 PSC 的自然病程和疾病进展。

4 .肝移植:肝移植是目前治疗 PSC 最有效的方法,也是 PSC 终末阶段惟一的治疗方法。术后患者的瘙痒、疲劳等症状可迅速缓解,免疫状况显著改善,生活质量明显提高。肝移植后 PSC 患者的 5 年生存率可达 83% 88% ,但有 20% 25% 的患者在术后 5 10 年内复发 [31] 。已经明确的复发的危险因素包括活动性 IBD 、男性、移植前并发有胆管癌、移植后曾发生急性排斥反应等 [32] 。目前尚无有效措施防治肝脏移植后 PSC 的复发。肝移植虽然是目前最有效的 PSC 治疗方法,但因费用昂贵、供体来源缺乏等,在临床上应用受限。

5 .对症治疗: PSC 最常见的症状为乏力和瘙痒。乏力是慢性肝病患者常见的症状,曾认为与抑郁状态有关。使用氟伏沙明( fluvoxamine )对 PSC 患者进行随机、安慰剂对照的研究结果发现, PSC 患者的乏力症状无明显缓解 [33] ,提示人们可能过分强调了 PSC 患者的乏力症状。临床常用胆汁酸结合树脂、考来烯胺(消胆胺)等治疗 PSC 患者瘙痒,效果良好而不良反应少,可推荐为一线用药。此外,阿片类拮抗剂和利福平等药物对缓解淤胆性瘙痒也有良好效果。 Mayo [34] 应用舍曲林( sertraline )治疗 PSC 患者瘙痒,结果显示剂量为 75 100mg/d 可有效治疗瘙痒症状,且患者耐受性较好,仅少数患者出现肠蠕动加快、乏力、视物不清等不良反应,提示舍曲林也可作为治疗 PSC 患者瘙痒的一线药物。

四、结语

PSC 患者的预后较差, 10 年生存率仅 65% 。由于病因不明、发病机制不清,所以目前尚无针对病因及发病机制治疗的特效方案。此外,目前对 PSC 的认识尚不足,且 PSC 属于少见疾病,临床上行干预性研究存在一定困难,仅 UDCA 的研究较为深入。目前 PSC 的治疗目的以减轻症状、早期发现并发症以及延长生存期为主,有效治疗方法的发现还有待于其发病机制的阐明。

           

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(收稿日期: 2010-03-25

(本文编辑:黄晨)

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