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HCV感染和晚期纤维化:等待还是治疗?
http://www.ganbingzixun.com     点击数:4550     更新时间:2014-02-24    【查看评论
J Hepatol 2013年第58卷第3期

 

我们医生实在是太频繁地忽视“首先不伤害”原则,且老是认为治疗就是答案。一旦有了可用的治疗,我们就频繁地认为能发生的最坏的事情就是治疗失败,而忽略了治疗的不良反应也可能很麻烦。如果不及时停药的话,即使通常认为安全的药物如拉米夫定也被证明对某些有特定病毒耐药变异的特殊个体是致命的。相比极少导致不良反应事件且与安慰剂安全性差不多的拉米夫定等抗HBV口服药物而言,目前抗HCV治疗对于每个患者既不足够安全也不足够有效。
20多年来,干扰素一直处于抗HCV治疗的核心地位,但是很可能几年之后它将不再构成抗HCV疗法中关键的组成成分。
上世纪90年代初的时候,干扰素治疗24周仅5%~10%的患者获得持续的肝酶正常伴或不伴持续病毒学应答(SVR),治疗延长至48周,这一比例也不到20%。利巴韦林的加入则是一大进步,使SVR率显著提高,但是也带来更多的不良反应。
普通干扰素分子连接聚乙二醇修饰可进一步提高SVR率,但是不增加抗HCV治疗的安全性,并可能再增加不良反应。有趣的是,所有比较PegIFNα-2a和PegIFNα-2b的随机临床研究显示,PegIFNα-2a疗效稍微好一些并且在有些研究中还具有统计学差异。值得注意的是,即使其中最大的研究——由Schering-Plough和PegIFNα-2b厂商赞助,也得出PegIFNα-2a疗效要比PegIFNα-2b强1%的结果。然而,PegIFNα-2a在疗效似乎稍胜一筹的同时,其发生死亡和严重不良反应事件的风险也更高,真可谓“天下没有免费的午餐”。一项meta分析报道,在14 401例采用含PegIFNα-2a治疗方案的患者中有50例死亡(0.18%或1/288,95%可信区间:0.13%~0.24%),而在13 168例采用含PegIFNα-2b治疗方案的患者中仅有16例死亡(0.058%或1/823,95%可信区间:0.033%~0.094%)。注意二者的可信区间没有重叠,从流行病学的角度看具有统计学差异。关于严重不良反应事件也有类似的发现(PegIFNα-2a对PegIFNα-2b:7.45%对6.74%)。该meta分析还提示随着剂量的减少和治疗时间的缩短,发生严重不良反应事件的风险也可能降低。不论PegIFNα-2a还是PegIFNα-2b,标准48周治疗比延长治疗的严重不良反应事件发生率更低(6.67%对15.5%)。
因此,治疗前和治疗期间的疗效预测指标变得十分重要:HCV基因型(应答率从高到低依次为2、3、4、1型)、种族(亚裔人群应答最佳,非裔美国人最差,白种人和拉美裔居中)、低HCV基线水平、年龄、组织学(轻度纤维化且无或脂肪变性很少),低GGT水平,另外最近发现IL28B基因型也是十分重要的预测指标。然而,只有治疗12周时病毒载量的下降程度才足以充分判定哪些人为非应答者哪些人是潜在的应答者,从而利用阴性预测值来调整治疗方案。
有意思的是,直到一种结合白蛋白的长效干扰素开发出来的时候,才出现了在12周以前进行应答预测的研究。该研究证实,最终应答或不应答在某些人中可以早在2周的时候预测,而在另一些人中可以在4周的时候预测;4周时病毒载量下降<1 lg和12周时病毒载量下降<2 lg对于预测最终治疗失败的效果相当,从而可以使病人免受随后8周潜在的有害治疗。
在PegIFN批准上市10年之后,又批准了一类更具疗效的药物,即目前已经使用的蛋白酶抑制剂boceprevir和telaprevir。它们又将SVR率提高了约30%。
和以往大部分抗HCV治疗的新进展一样,无论boceprvir还是telaprevir,这两种批准的蛋白酶抑制剂都明显地增加了不良事件的发生率和严重程度。尽管各自的不良反应有所区别,但最主要关心的还是它们潜在的致死性。因此,现在更好的疗效是以更多潜在的致命性不良反应为代价的。
随着蛋白酶抑制剂的批准,很快地令人惊喜的数据提示成功率更高的简易疗法就要来临。这一过程从2011年秋开始,并有望于2014年简易疗法批准上市。HCV直接抗病毒药物(DAA)发展之迅速,使得Jean Michel Pawlotsky在2012年4月的“国际肝脏会议”总结中宣布干扰素时代将要结束。
有意思的是,到目前为止,每一次在清除HCV疗效上取得进展就要增加不良反应,但是在不久的将来,随着下一轮DAA的批准,这一情况可能发生改变。
因此,在2013年里,处理晚期纤维化的医生所面临的最主要的临床问题是:病人需要现在治疗还是等待疗效更令人满意的新药,并考虑现在治疗有何不利。
治疗失败要考虑耐药性的出现,可能针对抗病毒药物也可能针对干扰素。抗病毒药物会选择耐药相关的变异,这是毫无疑问的。数学模型提示,当一个治疗方案要4个或4个以上位点突变才致其不起作用的话,耐药性的发展就可能被成功阻断。关于干扰素耐药的说法还很少接受,但是仍有一些证据支持这一说法。在加入干扰素的条件下体外培养细胞能获得对干扰素的耐药性。这一现象能解释为什么有些患者从普通干扰素换到PegIFN+利巴韦林,其病毒载量下降不大,而按理说后者应比前者的降病毒作用更强。
再者,从比较初治患者和再次治疗患者的ABT-450/R+ABT-133和GS-7977试验看出,再次治疗的患者对直接抗病毒药物的反应也比较差,这也支持干扰素耐药的说法。
因此,由于即将出现的疗法几乎对每个患者有效且不良反应比现有疗法少,轻到中度的患者(0-2期)应该尽量等等新的疗法。
而对于晚期纤维化及更重的有肝硬化的患者,治疗迫切,宜早不宜迟。不幸的是,大多数HCV临床试验里,代表这一人群的样本量通常不足。
本期Journal of  Hepatology中刊载的研究重点分析了晚期纤维化这类患者群体。虽说单个的前瞻性临床研究更好,但是本期的回顾性分析研究还是提供了重要的补充信息。该研究反应的例子也说明基于小样本量的事后分析是有缺陷的。因为这样分析的话,随机到PegIFN+RBV组的肝硬化患者其SVR率(6/13,46%)高于随机到PegIFN+RBV+boceprevir组的肝硬化患者(应答指导治疗组为5/16,31%;固定48周治疗组为10/24,41%)。
重要的是,即使处于含boceprevir的试验组,如果在以PegIFN治疗的导入期(4周)病毒载量下降<1 lg,那么F3期患者SVR率仅为11%~33%, F4期患者仅为10%~14%;而如果病毒载量下降≥1 lg,SVR率为69%~89%。因此,那些在4周导入期病毒载量下降<1 lg的患者,加用boceprevir获得SVR的机会也很低。由于每组中F3期和F4期患者数量较少,所以这种预测带有较高的不确定性,但绝对证明治疗宜严格考虑收益和风险。基线病毒载量大于2 000 000 IU/mL的患者,其病毒载量下降<1 lg则94%的人达不到SVR;因此病毒载量下降不超过1 lg是相对明确的终止治疗指标 ]
同样地在telaprevir试验中,在4周PegIFN联合利巴韦林导入期里病毒载量下降≥1 log的患者比病毒载量下降<1 log的患者更容易获得SVR。这一区别仅在原发不应答患者中才显著,病毒载量下降≥1 log和<1 log的SVR率分别为54%和15%;而在部分应答患者中不显著,SVR率分别为59%和56%。对于初次治疗复发患者,病毒载量下降≥1 lg和<1 lg的SVR率分别为90%和60%;以总体患者分析的话,相应的SRV率分别为90%和30%。该研究中40%~50%的患者属晚期纤维化,但是该研究没有提出分析F3期和/或F4期患者的数据。上述结果极可能提示病毒载量下降≥1 lg的部分应答患者宜选boceprevir,而病毒载量下降<1 lg的患者宜选telaprevir。重要的是没有直接比较boceprevir和telaprevir的研究,而且非直接比较两者的研究可利用的样本量太小,不足以得出一个相对有把握的可信区间。
在上述两项研究中,大概有2/3的F3或F4期初次治疗失败患者(复发、部分应答或不应答)在4周时病毒载量下降超过1 lg,结果到达到约80%这么高的SVR率。
一项为期4周的PegIFN+利巴韦林导入期(加telaprevir之前)研究发现,只有在12周时病毒载量下降<2 lg才能很好预测哪些患者不能获得SVR。
对这些疗效越来越好甚至接近100%的治疗方法,IL28B基因型还起作用吗?
科学地讲,是的。一些不用干扰素的临床试验发现单用直接抗病毒药物时,IL28B基因型与疗效相关。携带有利基因型的患者也许更容易有资格缩短疗程,但是真的能否靠IL28B基因型或再好点用治疗期间应答来决定疗程还需要研究。
从临床上讲,好像不行!蛋白酶抑制剂+PegIFN+利巴韦林三联治疗时IL28B基因型决定治疗预后的能力不如PegIFN+利巴韦林二联治疗时那么好。现在的三联疗法很容易获得SVR,所以在开始治疗前已经不大需要检测IL28B基因型,即使有些患者携带不利的基因型。而且,治疗期间应答比治疗前预测指标更能判断疗效。从这个意义上说,本期刊登的对两项关键性boceprevir试验的回顾性分析结果值得重视,即4周时病毒载量下降超过1 lg是预测获得SVR的最好指标。
然而,随着治疗快满4周,检测治疗中病毒性应答的时间点需要赶在后续治疗第2天或第3天进行。
4周能否真正治愈HCV?从2005年算起,从过去10年抗HCV的发展历程来看,我们将来是可以4周就治愈HCV的。这有悖于2011年提出的数学模型,认为7~10周是最短疗程。然而,目前还没有数据可以推断从检测不出病毒到体内最后一个病毒清除发生了什么。不过我们已经看到采用一种6周治疗方案,所有接受治疗的14例患者在治疗结束后4周时病毒检测不到。
尽管将来的疗程怎样还在一步步摸索,但至少对于初治患者近乎100%的SVR率有望在未来3年里成为现实。然而,肝硬化患者可能还是难治,因此,让现行的和将要进行的临床III期试验纳入相当比例的肝硬化患者,对于评价新型直接抗病毒药物用于肝硬化患者的安全性和疗效非常重要。
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