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抗HBV药物——替诺福韦
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6170     更新时间:2012-02-18    【查看评论
朱浩翔 张继明
复旦大学附属华山医院感染病科

 

  目前治疗慢性乙型肝炎的核苷类似物包括拉米夫定( LAM)、阿德福韦( ADV)、替比夫定( LdT)、恩替卡韦 (ETV)及替诺福韦( TDF)。前 4种药物国内均已上市,且临床已广泛应用,而 TDF仅在国外上市,国内尚未用于治疗乙型肝炎。因此本文将对该药物的特点、临床疗效、耐药情况等作简要的介绍。  

1.     替诺福韦的 PK/PD基本特点  

TDF 以其前体药物富马酸替诺福韦酯( 9-[(R)-2-(磷酸甲氧基) -丙基 ]腺嘌呤,或 PMPA)的形式给药,是可磷酸化为 PMPApp的核苷酸。 PMPApp若整合入 DNA链后可终止 DNA链,是天然脱氧腺苷 5'-三磷酸盐的竞争性抑制剂。口服给药后,富马酸替诺福韦酯通过血浆酯酶转换为替诺福韦。替诺福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的形式清除。一项在 HIV-1感染患者中的剂量范围研究表明 300 mgTDF剂量是最佳的, HBV感染患者中并未行剂量范围研究。 HBV患者不管是否曾予核苷类似物治疗, TDF的推荐剂量均为 300 mg/d  

2.   替诺福韦临床疗效  

Ⅲ期临床研究 102103分别比较了 TDFADV治疗治疗 HBeAg阴性和 HBeAg阳性患者疗效差异, 48周时 ADV组患者均换用 TDF继续治疗。研究结果表明 (详见表 1),治疗 48周时 TDFHBV DNA转阴率明显高于 ADV组( HBeAg阴性患者分别为 93%63% P <0.001HBeAg阳性患者分别为 76%13% P <0.001)。 HBeAg血清转换率两组类似(分别为 21%18% P =0.36), HBsAg转阴率高于 ADV组(分别为 3.2%0 P =0.02)。 144周时, TDF87%HBeAg阴性患者及 72%HBeAg阳性患者的 HBV DNA<400拷贝 /mL,在 ADV转换为 TDF组,该比例分别为 88%71%,总的 HBV DNA转阴率分别为 81%74%,持续 ALT水平正常, HBeAg转阴率 34%。可见 ADV治疗组转换为 TDF后,更多患者获得了 HBV DNA转阴,转阴率可与 TDF初治患者类似。  

 

1 替诺福韦治疗慢性乙型肝炎 3年临床疗效  

 

时间  

分组  

HBV DNA<400  

拷贝 /mL(%)  

ALT 复常( %  

HBeAg 血清转换( %  

HBsAg 转阴( %  

HBeAg -)患者  

48  

TDF  

93  

76  

-  

0  

ADV  

63  

77  

-  

0  

144  

TDF TDF  

87  

33#  

-  

0  

ADF TDF  

88  

34#  

-  

0  

HBeAg +)患者  

48  

TDF  

76  

68  

21  

3.2  

ADV  

13  

54  

18  

0  

144  

TDF TDF  

72  

37#  

26  

8  

ADF TDF  

71  

41#  

无数据  

8  

# 平均 ALT  

3.   HBV TDF的耐药性  

体外研究表明 TDFADV拥有类似的抗病毒活性,该发现可以解释为何临床实践中 300 mgTDF10 mg ADV可更有效地抑制 HBV复制。对 TDF原发耐药的突变并未明确定义,Ⅲ期临床试验结果显示, TDF治疗 3年后并未出现明确的 TDF耐药 。但需强调的是根据这些试验的研究设计, 72周时若仍能检出 HBV DNA,则加用恩曲他滨。因此, 72周后 TDF单药治疗的耐药率并不明确。有报道 194位丙氨酸至苏氨酸的替换( rtA194T)与 TDF耐药相关 ,出现该耐药后对 ETV仍敏感 。体外实验发现, rtA181/TrtN236T ADV耐药株对 TDF的敏感性下降 34 。临床研究证实 TDF用于 ADV耐药患者和初治患者相比,抑制病毒能力更差  

TDF 治疗 LAMLdT耐药的患者较 ADV更有效。虽然 ADV作为挽救疗法时推荐联合用药,初步的数据结果表明挽救疗法时 TDF单药即足够 ADV治疗期间病毒抑制不理想且无明确耐药者亦可换用 TDF,但若肯定存在 ADV耐药, TDF并不是最佳的挽救疗法。体外实验表明 TDFETV耐药者有效,但临床数据有限,并不确定 ETV耐药者应加用还是换用 TDF。对于在 LAM耐药基础上出现 ETV耐药的患者,可能加用 TDF更为合适。  

TDF 有单药制剂( Viread)或与恩曲他滨的复合制剂( Truvada)。在 LAMADV序贯治疗后仍存在耐药的患者中,若需要 TDF与核苷合用,复合制剂则更为便利。  

4.   替诺福韦的安全性及相关不良反应的监测  

     TDF 是妊娠 B级药物,约 800HIVHBV合并感染的孕妇予 TDF治疗后,婴儿并未出现出生缺陷 TDF有轻微的肾毒性,如肾清除率降低及肾小管缺陷,包括 Fanconi贫血 。在 HIVHBV联合感染的患者中,有报道 TDF可引起骨密度下降  

  接受 TDF治疗者,应每 3个月监测 HBV DNA以评估病毒学应答及检测病毒学突破, HBV DNA检测不出后监测频率可降低为 6个月 1次。出现病毒学突破者需向其讲明坚持服药的重要性。治疗调整前只要有可能均需检测基因型耐药,由于并未确定明确的突变位点,因此若无治疗前序列作为对照则并不可靠,体外敏感试验亦不可行。  

肾功能受损的患者需调整剂量以获得最佳的血浆浓度(见表 2),但目前并无数据支持这样的给药方案能否可以有效抑制 HBV复制。  

2. 根据肌酐清除率调整替诺福韦剂量  

肌酐清除率( mL/min  

推荐 300 mg用药间隔  

50  

24 h  

30 49  

48 h  

10 29  

7296 h  

<10 但未透析  

无数据  

血透患者  

7天或总计 12 h透析后  

HBeAg 阳性患者治疗开始后需每 6个月监测 1HBeAg和抗- HBe以判断 HBeAg血清转换, HBeAg阴性者则需每年监测 1HBsAg以判断 HBsAg转阴率。 HBeAg阳性患者若证实 HBeAg血清转换且完成 12个月的巩固治疗后可停止治疗, HBeAg阴性患者 HBsAg转阴后可停药。  

血肌酐和血磷应每 6个月监测一次,基线肾功能受损或存在其他增加肾衰危险的因素时,监测频率应缩短。  

5.   替诺福韦与恩替卡韦比较  

现有的 5种核苷类似物中,仅 ETVTDF具有良好的抗病毒活性、耐药率低及安全性高等特点,因此符合理想的一线用药的标准。选择 ETV还是 TDF取决于患者的临床特征及安全性(见表 3)。  

TDF LAM、替比夫定( LdT)ETV耐药的 HBV均有活性,对 ADV耐药的 HBV亦有部分活性。 ETV对阿德福韦( ADV)和 TDF耐药的 HBV有活性,对 LAMLdT耐药者亦有活性,但所需剂量更大,且耐药率更高( 5年后可达 51% ETV妊娠分级为 C级,有关孕妇的安全性数据有限。啮齿类动物中,大剂量 ETV(数倍于目前应用于人类的剂量)可使脑、肺及肝肿瘤的发病率升高 。直至目前,并未有证据证明 ETV可使人类肿瘤发病率升高。 TDF可空腹或餐后给药, ETV必须空腹给药。  

虽然 TDFETV均是理想的一线用药,既往应用 LAM者、年轻有生育要求者及希望服药时间无限制者推荐用 TDF,而年长者及合并其他可引起肾衰竭的危险因素时则推荐使用 ETV  。

 

3 恩替卡韦和替诺福韦比较  

 

恩替卡韦  

替诺福韦  

抗病毒活性  

 

 

野生型 HBV  

 

 

LAM/LdT 耐药 HBV  

活性下降  

 

ETV 耐药 HBV  

-  

 

ADV 耐药 HBV  

 

活性下降  

TDF 耐药 HBV  

 

-  

48 52周时病毒学应答  

 

 

HBeAg +)患者  

 

 

HBV DNA 下降 log  

6.9  

6.2  

HBeAg 血清转换  

21%  

21%  

HBsAg 消失  

2%  

3%  

HBeAg -)患者  

 

 

HBV DNA 下降 log  

5.0%  

4.6%  

HBsAg 消失  

<1%  

0  

基因型耐药  

 

 

初治患者  

1.2% 5年)  

0% 3年)  

LAM 已治疗者  

51% 5年)  

无数据  

不良反应  

 

肾毒性,骨密度下降  

妊娠分级  

C  

B  

推荐剂量  

 

 

初治患者  

0.5 mg/d  

300 mg/d  

核苷类似物已治疗者  

1 mg/d  

300 mg/d  

6.   展望  

2008TDF开始用于治疗乙型肝炎至今,我们虽对其疗效有了初步的了解,但仍存在很多不确定因素。如 TDFIFN或其他核苷类似物合用是否优于 TDF单药治疗?目前已有的数据表明,对于初治患者而言,联合治疗并不增加抑制病毒的疗效或降低耐药的风险。关于加用 IFN是否改善免疫状态并增加 HBsAg转阴率也并不明确。部分病例资料表明 TDF单药治疗对 LAMLdTETV耐药者均有效,但需要长期随访以判断后期 TDF的耐药率。抗逆转录病毒登记处( Antiretroviral Registry)的数据表明即使妊娠早期应用 TDF也是安全的,但是否 TDF可增加流产的风险及服用替诺福韦的乳母是否会对婴儿的生长发育产生不良影响仍不清楚。鉴于其潜在的肾毒性, TDF长期应用的安全性仍需明确,尤其是移植患者合用钙调磷酸酶抑制剂者。此外,近期报道严重肝衰竭患者曾出现 ETV相关乳酸酸中毒可能是该类药物的共有反应,因此需要进一步阐明 TDF在移植患者和急性肝衰竭及失代偿性肝硬化患者中的安全性。  

7.   小结  

TDF 是一种抗 HBV活性好、耐药屏障高的核苷类似物,早期的临床试验结果显示 TDF治疗 HBeAg阳性和阴性患者抑制病毒的能力均优于 ADV。且 TDF单药或其他核苷类似物联合用药对 LAMADV明确耐药者仍有效,对 ETV耐药者亦有一定疗效,但临床数据有限。近期研究显示 TDF治疗失代偿性肝硬化患者亦是安全且有效的。单纯 HBV感染者 TDF治疗 3年时耐受性较好,未出现明显的肾毒性报告。初治患者目前并不推荐 TDF起始联合治疗。  

备注 :替诺福韦在美国上市的商品名为 VireadGilead Science),恩曲他滨( 200 mg)和替诺福韦( 300 mg)的复合制剂商品名为 TruvadaGilead Science)。恩替卡韦商品名为博路定(施贵宝),有 0.5 mg1 mg两种规格。 30 d的费用大致为: Viread300 mg853美元, Truvada 1 319美元,博路定 941美元。

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