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造血干细胞移植40年:向肝胆方向的演进
http://www.ganbingzixun.com     点击数:5417     更新时间:2012-02-18    【查看评论
刘杰 蒋晓芸
复旦大学附属华山医院消化科

 

 

   

人造血干细胞移植( HCT )已经列入多种血液系统恶性肿瘤和遗传性疾病的标准治疗。 HCT 初期死亡率高,大量复杂的移植相关问题机制不明,因此从实验室走向临床经历了漫长而艰辛的道路。随着对严重肝胆疾病了解的深入和防治水平的提高, HCT 相关的肝脏问题已经不再多见。  

HCT 相关肝胆病变分为三个节点:移植前,移植后早期( 200 d 内)及移植后长期生存。  

移植前肝脏病变的评估  

病毒性肝炎是供体的主要问题。 HBV HCV 可从病毒血症供体传递给受体,因此在 HLA 匹配度等同的供体间应尽量选用无病毒感染者。若最佳匹配供体患有慢性乙型肝炎或丙型肝炎,则预防病毒传播和减轻受体感染反应极为必要。应注意的是抗病毒药物仅能清除循环中的 HBV ,病毒仍可在供体外周血细胞内持续存在。所有接受 HBsAg 阳性移植的受体都应预防性行抗病毒治疗。术前应用近期 研发的小分子抗病毒药物,可使 HCV RNA 阳性 供体病毒血症暂时性转阴, 可能收集到 HCV 阴性的供体细胞, 降低了病毒传播的几率, 即使移植后出现病毒传播并发生 HCV 肝炎,一般症状较轻,且并不影响预后。  

受体肝胆问题包括肝脏真菌感染、慢性肝病、近期肝功能异常、胆系结石及铁负荷过量等。 有轻度肝肿大、发热和肝酶异常的候选者术前必须明确是否存在真菌感染, CT MRI 、真菌标志物(半乳甘露聚糖和葡聚糖)检测和肝活检有助于诊断。过小的粟粒样感染灶常不易为影像学检查发现。明确感染者应进行治疗,应注意移植对难治性真菌性肝脓肿疗效的影响。  

HC T 候选者 的慢性肝病背景可能增加移植的死亡风险。丙型肝炎感染者因为感染之故总体移植存活率偏低。肝硬化候选者移植后,肝脏病变即使在 Child A 级接受低剂量预处理方案也有进展为失代偿期的可能,而骨髓纤维化和淀粉样变可能发展为广泛的肝纤维化。 HBV 感染的受体无论病毒标志物状态如何,均可能发生暴发性肝衰竭及后续治疗过程中 HBV 再激活。 胆汁淤积受体可无需治疗直接施行移植,移植后肝脏病变可以转为正常。  

受体临近 HCT 前因放化疗导致的肝功能不全常可因 HCT 预处理加剧,可能出现严重的肝脏并发症如窦性阻塞综合征( SOS )。偶然发现胆囊及胆管结石患者无需手术干预,有症状性的 胆结石或胆总管结石患者 建议先行胆囊切除术或内镜下治疗。 地中海贫血、再生障碍性贫血、慢性白血病或淋巴瘤的 HCT 候选者可能存在显著的铁负荷过量,严重铁负荷过量与移植后非特异性肝功能障碍有关,移植前螯合治疗可改善移植生存率,对大部分患者而言,组织铁储备检测和驱铁治疗可推迟到 HCT 恢复后再进行。  

移植后 200 d 内的肝胆问题  

包括肝窦阻塞综合征( SOS )、胆汁淤积性疾病、真菌细菌感染、急性肝细胞损伤等。黄疸往往提示 预后不良,血清总胆红素超过 4 mg/dL 的患者非复发死亡率显著增加。  

肝窦阻塞综合征( SOS  

出现在 大剂量 清髓性预处理 后,又被称作肝小静脉闭塞病,但这一名称并不准确, SOS 始于肝窦损伤,肝小静脉阻塞并非其进展的必备条件。  

SOS 发生率多变,在 0 50% ,主要受预处理方案 组成和药物剂量 影响。其他影响因素还包括:( 1 CY/TBI (环磷酰胺 / 全身放疗) 方案中的 CY 代谢因人而异;( 2 )潜在的纤维炎性肝脏病变;( 3 )预处理同时或之后应用可能影响清髓药物代谢的药物或可协同造成肝损的药物。近年来,由于采用 氟达拉滨替代 CY ,或换用其他预处理方案, TBI 剂量 控制 14 Gy 以下,同时治疗药物监测实现了化疗个体化给药, SOS 的发生率和严重程度明显降低。  

肝窦损伤是 SOS 最直接的原因,损伤因素包括:( 1 预处理方案 中的化疗药物,包括 CY BU 和吉妥珠单抗 ;( 2 全身放疗, TBI 总剂量与重度 SOS 的发生显著相关;( 3 )肝内凝血 有学者认为 SOS 是凝血障碍性疾病,血窦和中央静脉内皮的损伤导致血栓形成,但尚有争议;( 4 星状细胞和窦纤维化;( 5 遗传因素 可影响药物代谢,或机体对毒性损伤的易感性  

SOS 发病初期主要表现为门脉高压症状如肝肿大、右上腹压痛、肾脏钠潴留和体质量增加等,高胆红素血症在门脉高压症状之后 4 10 d 左右出现。门脉高压、肾和肺功能不全、难治性 血小板减少等症状强烈提示 SOS 的存在。  

主要的实验室检查异常包括:血清总胆红素增高,这是 SOS 的敏感指标,但无特异性。 AST ALT 增高提示窦周纤维化导致缺血性肝坏死。一些血清蛋白可以增高,如内皮细胞标志物、血小板生成素、促炎因子、血管内皮生长因子和溶胶原肽。蛋白质 C 、抗凝血酶 III 、血小板计数等指标显著降低。实验室检查的诊断和预后价值尚待明确。  

肝脏影像学检查可检出 SOS 的常见征象,并排除其他肝大和黄疸的原因。极早期行超声检查并不能提供临床症状之外的诊断信息。  

经静脉介入活检和肝静脉压检测是 SOS 诊断的“金标准”。肝静脉压梯度超过 10 mmHg SOS 特异性表现。 SOS 发病之初见肝窦内皮损伤,肝窦扩张,红细胞外溢,小静脉周围的肝细胞坏死,中央静脉内皮下区增宽, 肝腺泡 2 3 区“出血” 。晚期可见星状细胞激活和增殖,肝窦广泛胶原化,静脉壁胶原化导致静脉腔不同程度的堵塞,从而使肝窦血流减少。严重的 SOS 如果患者能在移植后生存超过 50 d 可出现可逆性肝硬化。血窦和中央静脉的胶原化程度与预后有关。  

SOS 可分为三度, 轻度:临床表现明显,无需治疗,可完全康复;中度:需要治疗,可完全康复;重度:需要治疗, 100 d 内无法完全康复或死亡。  

70% SOS 可以自行恢复。严重 SOS 很少死于肝衰竭,而是死于肾和心肺功能衰竭。不良 预后的 指标包括 :总胆红素和体质量迅速增加, ALT >750 U/L 门脉压 >20 mmHg 门脉血栓形成,尤其是多器官功能衰竭需要透析、血透或机械通气。 防止血窦损伤较治疗 SOS 对于改善移植后预后更为有效。  

预防致死性 SOS 唯一确切的策略是避免破坏肝窦内皮细胞。最常见的损伤原因是环磷酰胺 CY 和全身放疗( TBI 。如何在不牺牲抑制效果和复发率的前提下从预处理方案中去除肝毒性药物,是移植肿瘤学家面临的一大挑战,而对一个既定的清髓方案,预防严重的肝窦损伤应该从评估有潜在肝病患者发生 SOS 的风险开始。 有致死性 SOS 发生风险的患者可采取:( 1 HCT 以外 的传统治疗手段;( 2 )预处理方案 减量;( 3 不含环磷酰胺的清髓方案 ;( 4 改良 CY 基药的方案;和 / 或( 5 药物预防窦性肝损伤的发生。  

若必须应用 CY /TBI 方案,可考虑调整两者剂量。 CY 总剂量应在 90 110 mg/kg ,可以根据 CY 代谢产物 4- 羟基环磷酰胺 和羧磷酰胺氮芥暴露量精确计算 CY 剂量。 TBI 剂量 不应超过 12 Gy 除非病变需要应用更高的剂量)。 TBI 中肝脏防护虽然可减少肝损伤,但也有导致造血系统疾病复发的风险。若必须应用 BU/CY 方案,可在 BU 前应用 CY 或推迟到在 BU 1 2 d 应用,另有报道认为 BU/CY 静脉给药发生 SOS 的几率低于口服。  

药物预防 SOS 在动物模型已有成功的研究,但 尚无临床研究。有报道称 去纤苷、肝素、抗凝血酶 III 熊去氧胆酸可预防 SOS 的发生 ,但这些研究各有缺憾,没有定论。  

SOS 的治疗包括保持钠水平衡,维持肾血流,反复穿刺放腹水以 缓解腹水造成的不适或肺不张。报道的治疗严重 SOS 的药物有多种,如去纤苷、组织 纤溶酶原激活剂,静脉用 N- 乙酰半胱氨酸,人抗凝血酶 III 浓缩剂 激活蛋白 C PGE1 ,泼尼松, 外用硝酸盐,维生素 E 谷氨酰胺以及应用肝脏辅助仪器等,但目前尚无推荐治疗意见。  

胆汁淤积性疾病  

包括慢性感染性胆管炎,急性 GVHD 和药物性肝损伤。  

慢性感染性胆管炎一般症状轻微,患者仅有发热,或肺和软组织局部感染。  

急性 GVHD 可出现在 70% 以上的 HCT 患者,与供体和受体间 HLA 匹配程度 GVHD 预防处理的强度和供体 T 细胞是否去除有关。熊去氧胆酸预防治疗可极大降低移植后黄疸的发生率,改善临床症状。肝脏 GVHD 包括三个进程:第一阶段为黄疸,由表皮和肠道 GVHD 导致 ,系由细胞因子如 IL-6 诱发的胆汁淤积所致,肝活检无 GVHD 表现。第二阶段,以胆红素、 ALP γ -GT 增高为特征,通常出现在胃肠 GVHD 患者,肝活检显示小胆管淋巴细胞浸润,细胞核多形性,上皮细胞脱落,腺泡 2 带胆汁淤积。 第三阶段最常见于 轻度免疫抑制或供体淋巴细胞输注后,通常表现为急性肝炎, ALT 增高。急性 GVHD 治疗较复杂,存在争议。治疗方案一般根据 GVHD 的预后选择,预后越差的患者,给予强免疫抑制治疗,而预后较好的患者,可给予较弱的免疫抑制治疗。  

多种药物如 环孢霉素 A 、他克莫司、 甲氧苄啶 - 复方新诺明、伊曲康唑、伏立康唑、氟康唑等均可导致不同程度不同表现的淤胆性肝损伤  

真菌和细菌感染  

  预防性抗真菌几乎可以完全治愈 HCT 受体的真菌性肝脓肿。若为侵袭性病变,可能是耐药性 念珠菌属或霉菌感染。 分支杆菌 感染,包括 BCG 接种后 卡介苗 激活,可能累及长期接受免疫抑制治疗患者的肝脏。播散性 梭状芽胞杆菌感染和产气菌胆囊感染可能导致肝胆系统积气。  

急性肝细胞损伤    

常见血转氨酶增高, AST/ALT 一般在 100 500 U/L 。常见原因包括病毒感染、 SOS 肝细胞 3 区的坏死、缺氧性肝炎、药物性损伤或肝脏 GVHD  

病毒感染包括 疱病毒( HSV ),水痘 - 带状疱疹病毒( VZV 、腺病毒、 EBV 、巨细胞病毒、 HBV HCV 等。 近年 HSV VZV 引发的急性感染已很罕见。巨细胞病毒和 HCV 引发的肝脏感染通常不严重。而 EBV- 淋巴增生性疾病进展较快。经静脉测量肝静脉楔嵌压梯度和活检可排除 SOS 引起的肝细胞坏死,并为病毒感染提供诊断依据。出现典型 VZV 感染表现时,应经验性给予 阿昔洛韦治疗 。伴发肺、肾脏、膀胱或肠道病变时应考虑腺病毒性肝炎,最有效的治疗是早期给予 西多福韦 。接受免疫抑制治疗的患者应检测 EBV DNA ,如有必要预先给予治疗。有肝炎风险的患者免疫重建过程中可能发生暴发性乙型肝炎,可预防性抗病毒治疗,至免疫功能完全重建后 6 月停药,撤药过程中注意监测 HBV DNA ALT 水平。 HCT 受体为慢性丙型肝炎患者时,移植后 60 120 d 可有无症状性的 ALT 增高,罕见严重的 HCV 肝炎。不主张 HCT 后早期抗 HCV 治疗。 HCT 后的纤维化胆汁淤积性丙型肝炎少见。一旦患者停用所有免疫抑制药物和没有急性 GVHD 的证据,则应该治疗慢性 HCV 感染。  

缺氧性肝脏病变最常见于 SOS 相关性的缺氧性肝炎、呼吸衰竭和休克综合征, AST 在肝损伤开始后的 2 6 开始 增高。最高可达 2 252 U/L ,死亡率 76% 。出现休克或长期缺氧者,数天内血 AST 最高 可达 3 545 U/L ,死亡率 88%  

肝脏 GVHD 一般出现在未行 GVHD 预防治疗或供体淋巴细胞输注后,表现为急性小叶性肝炎和小胆管破坏,可诱发血 ALT 迅速增高,伴有黄疸。  

药物性肝损伤因患者服药种类较多,很难定位到某一种药物,多为推测。  

其他  

移植后 200 d 内肝胆问题还包括以下情况。胆囊和胆汁淤积性疾病一般不多见,且不严重。只在有明确的胆管炎临床依据或持续胆道堵塞的影像学依据时,才需行治疗性 ERCP 。由于 EBV DNA 检测和利妥昔单抗的应用, EBV 相关 淋巴增生性疾病目前已不多见。高氨血症和昏迷一般见于大剂量化疗,包括 HCT 预处理 后,虽可能危及生命,但较为罕见,可表现为进行性嗜睡,意识模糊,虚弱,共济失调,恶心呕吐,过度通气致呼吸性碱中毒,血氨超过 200 μ mol/L  

移植后长期存活患者的肝胆问题  

包括慢性 GVHD 慢性肝炎 肝硬化和终末期肝病 急性肝细胞损伤 铁负荷过量、恶性肿瘤、真菌性脓肿、异常增生 胆系疾病等。  

慢性 GVHD  

60% 的同种异体移植受体可能发生慢性 GVHD ,可累及皮肤、口、眼、食管、肌肉、关节、肌腱和阴道黏膜。肝脏异常表现包括无症状的 ALT ALP 、γ -GT 增高,缓慢进展的淤胆和急性肝细胞损伤(肝脏 GVHD )。肝酶轻度增高且无进展时,通常不建议免疫抑制治疗。 GVHD 免疫抑制治疗的成功率为 50% 50% 的患者 5 年后可以停药, 10% 的患者需要延长治疗, 40% GVHD 缓解而死亡。唯一针对肝脏的特异性治疗是熊去氧胆酸 (每日 12 15 mg/kg ,可使肝酶改善或趋于正常。对难治性肝脏 GVHD 现已开展 肝移植治疗。  

慢性病毒性肝炎  

长期存活患者慢性 HCV 感染可发生慢性肝炎,移植后头 10 年很少发生肝脏相关的死亡。 90 年代之后肝硬化和终末期肝病成为主要的移植候选者, 10 年以上存活者通常血小板和白细胞计数降低,可能与应用长效干扰素有关,干扰素治疗也可能诱发慢性 GVHD  

HCT 长期 存活者的 HBV 血清学状态可以是非典型性的,可能与免疫抑制有关。 因此, HCT 后继发恶性 肿瘤进行抗癌治疗前,尤其是应用利妥昔单抗和 阿仑单抗 前要重新评估 HBV 感染状态。  

肝硬化和终末期肝病  

40 年的移植生存病例中, HCV 感染相关的肝硬化和终末期肝病占 35% 。这类患者一般肝病进展速度加快。任何有肝功能失代偿或早期肝癌的 HCT 存活患者都应该考虑肝移植,可考虑从原造血干细胞供体获取肝脏移植,若受体是完全嵌合体,仅需轻度给予免疫抑制治疗。  

急性肝细胞损伤  

其他 方面相对稳定的 HCT长期存活者出现 ALT 急剧 增高时,鉴别诊断应包括:免疫抑制药物减量后 VZV HSV 感染,慢性 GVHD 的肝脏表现,慢性乙型肝炎或丙型肝炎再燃以及药物性肝损伤。免疫抑制剂停药后, GVHD 和慢性丙型肝炎可能再燃。  

铁过负荷  

地中海贫血患者 HCT 后铁过负荷尤为严重,白血病或淋巴瘤 HCT 后铁过负荷相对较轻。推荐的治疗意见是基于地中海贫血提出的,肝铁含量 >15 000 μ g/g 干重,应行 静脉切开放血术 + 螯合剂治疗, 肝铁含量为 7 000 15 000 μ g/g 干重者仅行静脉切开放血,小于 7 000 μ g/g 干重者仅在有肝脏疾病证据时给予治疗。  

肝脏恶性肿瘤  

同种异体移植后发生第二种恶性肿瘤,如黑色素瘤、皮肤细胞癌、肉瘤、脑、肝脏、子宫、乳腺肿瘤的发生率约为 10 年内 3% 4% 15 年为 10% 12% 80 年代以后移植患者中 HCV 发生率增高,发生肝癌的风险随之增高。大部分移植后早期发生的 B 细胞淋巴瘤均与 EBV 重激活有关,也有后期发生淋巴瘤和霍奇金病的报道。铁负荷过量也是发生第二种肿瘤的风险因素。  

其他  

抗真菌治疗后真菌可被包裹,部分患者应用泼尼松治疗后会发生复发性肝脓肿。消毒不严格的中草药被霉菌污染也可能导致肝脓肿的发生。异常增生包括结节状再生性增生、局灶性结节样增生两种情况。前者较少见,且一般无临床症状,除非出现门脉高压体征,否则一般更多见于组织学描述。后者表现为特征性的中央疤痕,可与肝癌和真菌感染鉴别。可能系清髓性预处理导致的窦损伤所致。此外,长期存活者发生胆石和胆石并发症的几率增高,可能与清髓性预处理后胆红素钙结结晶形成有关。长期服用 环孢霉素 A 或他克莫司 也可能导致胆道疾病和急性胰腺炎。  

总结  

由于预防得当和早期治疗, HCT 后数月因感染、胆汁淤积和窦性肝损伤所致的肝脏问题已不多见。血胆红素的轻度增高可大大增加 HCT 后的死亡风险,因此移植后出现黄疸时应尽早寻找病因并给予治疗。慢性丙肝、持续性的 GVHD 、肝硬化和肝癌是 HCT 长期存活者重要的肝脏问题。  

 

( 原文参见: McDonald GB. Hepatobiliary complications of hematopoietic cell transplantation, 40 years on. Hepatology, 51: 1450-1460.)

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