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重视慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断与治疗
http://www.ganbingzixun.com     点击数:32851     更新时间:2012-02-18    【查看评论
范建高

 

【关键词】   肝炎,病毒性,人; 脂肪肝; 酒精滥用; 代谢综合征 X 诊断; 治疗

Strengthen the management of chronic viral hepatitis patients with fatty liver    FAN Jian-gao.

Key words Hepatitis, viral, human;   Fatty liver;   Alcohol abuse;   Metabolic syndromeX;   Diagnosis;   Therapy

First author’s address Department of Infective Disease & Department of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

Email: fanjiangao@ gmail.com

 

中国是慢性 HBV 感染的高发区,慢性 HCV 感染在中国亦不少见,然而仅有部分慢性病毒性肝炎患者最终发展为肝硬化和肝细胞癌 [1] 。为此,有必要探讨加重慢性病毒性肝炎患者肝组织学损伤以及导致其预后不良和抗病毒治疗应答差的危险因素,而酒精性和非酒精性脂肪性肝病( fatty liver disease, FLD )可能就是这类危险因素之一 [1-5] 。流行病学调查表明, FLD 已呈全球化流行趋势,肥胖症与脂肪肝的关系比过量饮酒更为重要,当前日益增多的主要是与胰岛素抵抗( insulin resistance, IR )和遗传易感密切相关的非酒精性脂肪性肝病( NAFLD ), NAFLD 现已成为发达国家慢性肝病的重要病因,在我国上海、广州等经济富裕地区普通成人 NAFLD 患病率亦已高达 15% ,并且 NAFLD 的发病率仍在不断增加且有低龄化趋势 [5] 。当然,酒精滥用和酒精性肝病( ALD )的流行现状在俄罗斯、东欧和我国西部及北部地区亦很严重 [5] 。尽管高达 80% 以上的 NAFLD 可能为单纯性脂肪肝,影响其预后的主要因素是糖尿病和动脉粥样硬化以及代谢综合征相关恶性肿瘤而非肝硬化,但是如果单纯性脂肪肝已发展到非酒精性脂肪性肝炎( NASH )阶段或肝脂肪变发生在慢性丙型肝炎( chronic hepatitis C,CHC )和慢性乙型肝炎( CHB )等其他慢性肝病个体,那么肝硬化和肝细胞癌及其相关残疾和死亡将会大大增加 [1, 5] 。在我国,数量巨大的慢性病毒性肝炎和 FLD 患者的存在以及每年数以百万计的新发病例,给国家带来沉重的疾病负担。为此,亟需重视慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的临床诊治及科学研究。

一、病毒性肝炎患者肝脂肪变患病率及其危险因素

CHC 患者肝活组织检查肝脂肪变检出率高达 50% 以上,其中 60% 并存肥胖、糖尿病、高脂血症或酒精滥用等危险因素 [2, 4] 。肝组织学脂肪变在 CHB 患者的检出率介于 5%~76% (平均 28% ),高检出率的研究往往未剔除过量饮酒的影响 [3] 。在我们的 1915 例肝活组织检查证实的无过量饮酒的 CHB 患者中,肝脂肪变患病率为 14% ,且有逐年增高趋势。尽管有动物实验和体外细胞培养研究显示, HBV 感染本身可引起肝细胞脂肪变 [6] 。但是几乎所有临床病理研究均显示, CHB 患者肝脂肪变主要与肥胖、 IR 及其相关代谢紊乱有关,而与 HBV DNA 滴度和 HBeAg 是否阳性无关,甚至有临床流行病学研究认为慢性 HBV 感染与代谢综合征和脂肪肝呈负相关 [3, 5-6] 。事实上,无论是在 CHB 还是基因 1 型和 4 HCV 感染的 CHC 患者中,并存的肝脂肪变仅与 IR 和代谢综合征有关,即使在 HCV 基因 3 型感染患者并存的肥胖症和糖尿病对肝脂肪变的影响可能也高于 HCV 感染本身 [1-4] 。提示慢性病毒性肝炎患者肝脂肪变主要与宿主的代谢紊乱和是否过量饮酒有关,病毒性肝炎合并脂肪肝更有可能是并存了非酒精性和(或)酒精性 FLD ,真正的病毒性肝炎性脂肪肝可能仅见于不伴有 IR 和代谢紊乱的非嗜酒的 HCV 基因 3 型感染患者。 CHC 患者肝脂肪变虽比 CHB 常见,但在非活动性 CHB 患者中肝脂肪变可能更为严重。在血清 ALT 增高的肥胖症患者中,一半以上可能合并其他肝损伤因素,在欧美和日本主要是并存 CHC ,而在中国则为 CHB[2-3, 5]

二、肝脂肪变对病毒性肝炎患者肝损伤的影响

无论是何种基因类型的 HCV 感染,并存的肝脂肪变均与 CHC 患者肝组织学分级和分期密切相关 [2, 4, 7-9] CHC 患者肝脂肪变的严重性与肝纤维化程度呈正相关,随访中肝脂肪变加重是惟一一项独立预测肝纤维化进展和肝硬化的危险因素,而肝脂肪变的改善则通常伴随肝纤维化发展受阻;并且,肝脂肪变的危险因素肥胖、糖尿病和酒精滥用还可增加 CHC 患者肝细胞癌的发病率 [1-2, 4, 7-10] 。然而,肝脂肪变在 CHB 患者肝组织学损伤和肝纤维化进展中的作用目前尚无定论,至今尚无动态肝活组织检查资料探讨肝脂肪变对 CHB 患者肝病进展的影响。现有的临床病理研究均认为,并存的肝脂肪变与 CHB 患者肝组织学炎症和肝纤维化程度无关,甚至有研究显示合并肝脂肪变的 CHB 患者炎症和纤维化相对较轻,肝脂肪变是 HBV DNA 低载量的 HBsAg 携带者肝酶异常的主要原因 [3, 5-6] 。然而,这些横向研究不能排除随着 CHB 患者肝损伤的进展,曾有的肝脂肪变和小叶内炎症减轻甚至消退的可能,有关 NASH 患者的长期随访发现,肝脂肪变和炎症通常随着肝组织肝纤维化程度的加剧而减轻,高达 80% NASH 相关肝硬化难以同时发现脂肪性肝炎的证据 [5]

虽然 CHB 患者可能并非肥胖、糖尿病和代谢综合征的高危人群,但是临床上合并肥胖和代谢紊乱的慢性 HBV 感染者以及 CHB 病程中新发超重和腹型肥胖者并不少见。尽管有一项研究认为肥胖症和脂肪肝有助于慢性 HBV 感染者血清 HBsAg 的阴转,但是更多的研究发现肥胖、糖尿病、代谢综合征以及酒精滥用均可增加 CHB 患者肝硬化和肝癌的发病率,合并肝脂肪变的 CHB 患者可能比不伴肝脂肪变的 CHB 更易发生肝硬化和肝癌 [3, 5, 11-13] 。在肥胖症患者中,间隔纤维化和肝硬化通常见于合并 HBV 感染者,而不伴有其他明确肝损伤因素的 NAFLD 患者,其肝组织学损伤通常较轻 [5] 。尽管近期日均饮用乙醇量 < 20g 不足以导致健康成人肝损伤,但是一次过量饮用乙醇 > 60g 就可作为“二次打击”导致慢性病毒性肝炎患者肝损伤加剧。

此外,肥胖症和肝脂肪变还可增加慢性病毒性肝炎患者糖尿病和动脉硬化性心脑血管事件的发病率。 Targher [14] 研究指出,与 NASH 患者相似, CHB CHC 患者颈动脉粥样硬化的检出率均显著高于正常对照人群,并存的代谢紊乱和肝细胞脂肪变可能是其易发动脉硬化的原因。为此,慢性病毒性肝炎伴或不伴 FLD 的患者在理论上应存在不同的临床背景和预后,要理清饮酒、肥胖和肝脂肪变与慢性病毒性肝炎患者肝病进展和肝外不良事件发生之间的相互关系,就必须对患者的生活方式、病毒复制水平、机体免疫状态和代谢状态以及肝病、糖尿病、动脉硬化相关残疾和死亡等方面进行长期随访研究。

三、病毒性肝炎合并脂肪肝患者肝损伤原因的判断

尽管国内外就 CHB CHC ALD NAFLD 分别制定了较为详细的诊断标准,然而目前所推荐的这些疾病的诊断依据均是排他性的,旨在用于剔除混杂因素来进行临床科研和临床试验。然而,临床上更多的情形可能是嗜肝病毒、酒精中毒和脂肪中毒等两种及两种以上肝损伤因素混合存在,兼顾生物 - 心理 - 社会的现代医学模式应让我们从简单的“一元论”的诊断思维向“多元论”或“股份制”思考方式转变。就一特定肝病患者而言,通常很难明确其肝损伤具体的病因、诱因和危险因素或者什么是当前主要与次要的肝损伤因素。为此,当嗜肝病毒现症感染与酒清滥用、 IR 及其相关代谢紊乱并存时,对其肝病性质的判断通常非常困难,至今尚乏慢性病毒性肝炎合并脂肪肝的诊断和鉴别诊断的相关标准。面对健康查体肝酶增高的原因和慢性肝脏疾病谱的改变以及多种肝损伤因素在同一个体的不同组合,推测目前所见肝病患者的临床特征、治疗转归和预后肯定会与原先的慢性病毒性肝炎和狭义的 ALD NAFLD 有所不同,如何正确处理这些患者已成为当前肝病诊治和疗效评估及监测的难点和热点。尽管肝活组织检查有助于肝损伤程度及其病因的判断,但是如果没有全面收集临床资料,客观分析和评估相关检查结果并观察戒酒、减肥和抗病毒治疗的反应,那么我们就很可能对患者肝病的性质做出不全面的甚至是错误的判断。将来应致力从宿主的代谢因素、免疫因素、病毒生物学特性以及是否接触酒精等肝毒物质等诸多方面,系统研究慢性 HBV HCV 感染患者肝脂肪变和肝脏损伤的相关因素,准确判断其肝脂肪变、炎症活动和纤维化程度,旨在明确嗜肝病毒现症感染合并 FLD 患者不同的临床病理类型和预后转归,从而建立相应的无创诊断及评估体系。

四、肝脂肪变对抗病毒治疗应答的影响

尽管肝脂肪变可能并不影响基因 3 型或 2 HCV 感染患者干扰素的抗病毒治疗应答,并且成功的抗病毒治疗还可使肝脂肪变消退(除非患者同时合并肝脂肪变的其他危险因素),但是肥胖、酒精滥用和肝细胞脂肪变肯定可影响基因 1 型和 4 HCV 感染 CHC 患者干扰素抗病毒治疗的持续病毒学应答( SVR ),并且肥胖和肝脂肪变在影响 HCV 的清除中可能以一种相对独立的形式存在并相互作用 [2, 4, 15] 。可能的作用机制包括:( 1 )固定剂量的干扰素使肥胖患者药物剂量可能低于治疗剂量,因肥胖患者较大的体积可能导致了更为广泛的药物分布及较低的血清药物浓度;( 2 )肥胖患者的淋巴循环异常可能降低皮下注射给予的干扰素的生物利用度;( 3 )肥胖伴随的瘦素抵抗和免疫功能异常可能会妨碍体内病毒的清除;( 4 )饮酒可以抑制机体的免疫反应并影响患者治疗的顺从性;( 5 )肝细胞脂肪变和肝细胞炎性肿胀又可因肝窦受压以及继发的肝窦毛细血管化而导致药物与含有病毒的肝细胞膜的接触面积减少。既然上述情况同样存在于合并 FLD CHB 患者中,那么肥胖、饮酒和肝脂肪变理应也会影响其抗病毒治疗效果,戒酒、减肥、防治肝脂肪变则可望改善肝组织学损害伤并提高抗病毒治疗效果。然而,至今国外仅有的 2 项有关肝脂肪变对 CHB 患者干扰素抗病毒治疗应答的初步研究所得结论并不一致 [3] ,我们的临床试验尽管发现肥胖症和 IR 可能影响 CHB 患者长效干扰素的疗效,但肝脂肪变对此并无影响(待发表)。

尽管抗病毒治疗对于慢性病毒性肝炎患者非常重要,但是多数患者仅在戒酒、减肥等基础治疗半年后,再根据需要决定是否有必要抗病毒治疗。抗病毒治疗无效者,需警惕代谢紊乱和酒精中毒可能是其肝损伤的主要原因。合并高脂血症和脂肪肝的慢性病毒性肝炎患者可安全接受减肥手术和他汀类降血脂药物治疗,以防止糖尿病和动脉硬化相关并发症。对于合并肥胖和脂肪肝的 CHC CHB 患者,成功的减肥可能在不影响血清病毒滴度和亚型的情况下,显著改善此类患者的肝损伤。当前如能证实肝脂肪变及其危险因素是影响 CHB 疾病进展以及抗病毒治疗应答的重要因素,无疑有助于制定慢性 HBV 感染合并 FLD 患者的合理化的诊疗方案。

总之,肥胖、糖尿病、酒精滥用及其所致肝脂肪变不但是 FLD 的重要原因,而且可影响慢性病毒性肝炎等其他肝病的发生、发展以及治疗转归。戒酒、减肥、改善 IR 不但可以有效防治 FLD 而且有可能改变慢性病毒性肝炎的自然史,从而最大程度地改善肝病患者的预后。目前国外对病毒性肝炎与 FLD 相互关联的研究主要集中于 CHC ,对嗜酒、代谢紊乱、 FLD CHB 相互关系的研究仅有零星报道;国内相关研究则更少。为此 , 有必要加强病毒性肝炎合并脂肪肝的基础和临床研究,争取在不久的将来能够率先在我国成立“病毒性肝炎合并脂肪肝临床病理研究协作组”并制定相关诊疗指南以指导临床实践。

 

     

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