--欢迎访问肝病咨询网 今天是:--
会员登陆 | 用户名: 密码: 我要注册会员! 帮助中心 | 联系我们
设为首页
加入收藏
广告招商
首页 | 肝病资讯 | 肝病检查 | 专家讲坛 | 肝病治疗 | 肝病药物 | 肝病进展 | 养生之道 | 肝病咨询
欢迎访问肝病咨询网:致力打造最专业的肝病咨询网站,诚信和专业是我们对您唯一的承诺!
·西安市第八医院专家团队!
站内搜索:
甲肝 乙肝 丙肝 戊肝 脂肪肝 酒精肝 药物性肝病 胆汁淤积性肝病 自身免疫性肝病 肝硬化 肝癌 肝移植
您的位置:肝病咨询网 > 丙肝返回上一页
丙型肝炎病毒感染与脂肪性肝病
http://www.ganbingzixun.com     点击数:5516     更新时间:2012-02-18    【查看评论
成军 张锦前

【关键词】   肝炎病毒,丙型; 肝疾病; 脂肪肝; 代谢综合征

HCV infection and liver steatosis     CHENG Jun, ZHANG Jin-qian.

Key words Hepatitis C virus;   Liver diseases;   Fatty liver;   Metabolic syndrome

First author’s address Institute of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China

Corresponding author: CHENG Jun, Email: jun.cheng.ditan@ gmail.com

 

HCV 除引起肝脏损害外,还与肝细胞癌( HCC )以及某些肝外组织的损害表现密切相关。大量研究报道, HCV 慢性感染与 2 型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病的发生、发展密切相关 [1] 。肝脏脂肪变性是慢性丙型肝炎( chronic hepatitis C CHC )的发病机制之一, CHC 合并脂肪肝和糖尿病有着极高的发病率,提示 CHC 也是一种代谢性疾病 [2] HCV 与代谢综合征( metabolism syndrome MS )密切相关,肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗可能是 HCV 引发 MS 的中心环节,其分子生物学机制是病毒导致脂代谢紊乱。

HCV 慢性感染引发 MS 的作用机制复杂,大致可以总结为如下几方面:病毒本身的直接作用;引起炎症反应及炎性因子水平改变;引发胰岛素抵抗( insulin resistance IR );引发肝脏脂肪变性;影响代谢途径中的各种相关因素,如代谢途径中相关酶类、调节代谢途径相关激素、与胰岛素受体结合及作用的过程等。最终,在这些因素的相互作用下, HCV 慢性感染导致糖、脂类代谢紊乱。而 IR 可能是此类代谢性疾病发病机制的中心环节。

一、 HCV 感染与脂肪肝

HCV 感染,除了与急性丙型肝炎、 CHC ,肝纤维化、肝癌的发生、发展密切相关之外,还存在肝外临床表现或综合征,这可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、 B 细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等 , 说明 HCV 感染的致病机制与其他类型的肝炎病毒截然不同。关于 HCV 感染与肝脏脂肪变性之间的关系,近年来积累了丰富的临床和研究资料,也已经证实, HCV 是引起肝脂肪变性的重要因素。

肝脏脂肪变性是 CHC 的一个显著的病理学特征。 Castera [3] 558 CHC 患者进行分析,发现 54% 的患者合并脂肪肝,重度占 10% ,是肝纤维化的独立相关因素。 Ja`rmay [4] 对于 114 CHC 患者进行分析,发现 74% 的患者合并脂肪肝,其血清总胆固醇( TC )、甘油三酯( TG )水平显著升高,提示不同基因型脂变和糖尿病发病不一样。基因 1 型感染的患者与 MS IR 相关。 Rubbia-Brandt [5-6] 254 CHC 患者的肝脏脂肪变性进行分析, 43% 109/254 )的患者有显著的肝脏脂肪变性;在 HCV 基因 3 型感染的患者中合并脂肪肝的比率显著升高; CHC 患者合并脂肪变与酒精摄入量、 HCV 基因 3 型等显著相关,但与人体质量指数( BMI )无关。就肝脏脂肪变性程度来说,感染 HCV 基因 3 型的 CHC 患者存在中、重度脂肪肝的占 60% Hwang [7] 对一组 106 例中国血统的 CHC 患者进行分析,发现 52% 的患者合并脂肪肝,合并脂肪肝组 TG GGT 水平显著高于不合并脂肪肝组,而且肝纤维化发生率也显著升高。 Hezode 等对 CHC 患者合并脂肪肝的相关因素进行了分析,肝脏脂肪变性多见于 BMI 大于 25kg /m2 、酒精摄入量高和感染 HCV 基因 3 型的患者;肝脏脂肪变性主要是 HCV 基因 3 型病毒引发,但与 BMI 无关。 Monto[8] 认为,慢性 HCV 感染合并肝脏脂肪变性非常常见,主要与机体和病毒因素有关,如患者肥胖、感染的 HCV 基因型 3a 型。 Adinolf [9] 的研究结果表明,在 HCV RNA 水平高的患者中,肝脏脂肪变性的比率显著升高。 HCV 结构基因和非结构基因的转基因小鼠模型的建立,为研究 HCV 感染的致病机制研究提供了可能。 Lerat 等建立了表达 HCV 多蛋白或 HCV 结构蛋白的转基因的 C57BL/6 小鼠模型,两种品系的转基因小鼠肝脏中都没有见到炎症反应,但是随着时间的推移,出现了时间相关性的肝脏脂肪变,而且雄性转基因小鼠的肝脏脂肪变更为显著。应用 HCV 结构基因建立的转染细胞系,也发现了细胞中存在着脂肪滴, HCV 实验感染的黑猩猩也发生了肝脏脂肪变。 HCV 结构和非结构蛋白转基因小鼠发生脂肪变的病理学特征,与临床上见到的肝脏脂肪变的性质和特点是基本相同的。

二、 HCV 引起肝脏脂肪变性的机制

HCV 慢性感染引发 MS 的作用机制复杂,大致可以总结为如下几方面:引发 IR ;引起脂代谢异常;影响代谢过程中的各种相关因素,如代谢途径中相关酶类、调节代谢途径中相关激素、与胰岛素受体结合及作用的过程等。最终,在这些因素的相互作用下, HCV 慢性感染导致肝脏脂肪变性。而 IR 可能是此类代谢性疾病发病机制的中心环节。

1. IR :流行病学资料提示 HCV 慢性感染常合并脂代谢异常,可能与同时合并存在的 IR 有关,脂代谢异常也会加重 IR ,二者之间关系密切、互为因果,其中 IR 可能是中心环节,二者之间可能是相互促进的关系。已经证实 HCV 慢性感染与脂肪性肝病等代谢性疾病的发生密切相关,但确切机制尚不明确。

Konrad [10] 研究了 HCV 和糖耐量减低之间的关系。通过糖耐量试验检测非肝硬化丙型肝炎患者的胰岛素敏感性、葡萄糖的生物利用效应和β细胞的分泌功能,结果发现 CHC 患者机体内胰岛素敏感性、葡萄糖的生物利用效应均降低,胰岛素敏感性与 ALT AST 关系不大,多元回归分析显示肝纤维化分值和组织活性指数( HAI )与胰岛素敏感性明显相关, CHC 患者的胰岛素分泌明显增强。结论为正常糖耐量 CHC 患者存在 IR 和葡萄糖抵抗。糖耐量减低与丙型肝炎所致肝病的严重程度有关。 Narita [11] 研究 131 CHC 患者,对 36 例行糖耐量实验检测发现其中 10 例是 2 型糖尿病, 26 例为糖耐量异常, IR 指数 HOMA-IR 高于正常糖耐量者, C 肽和胰岛素第一时相分泌糖耐量异常组显著低于糖耐量正常组,提示 CHC 糖耐量异常患者同时存在 IR 和β细胞功能下降。 Mohammad [12] 100 例慢性肝炎(丙型 60 例、乙型 40 例) IR 和纤维化程度研究,发现慢性丙型肝炎 IR 指数和空腹胰岛素水平显著高于正常, HOMA-IR CHC 肝纤维化分级显著相关,提示 IR 在肝纤维化进程中可能起到一定作用。 Hui [13] 的研究提示 CHC 不管是否肝硬化,发展为 2 型糖尿病的风险增加,而 IR 不仅起主要作用还可能促进肝脏脂肪变性发生。 Shintani [14] 应用 HCV 核心蛋白转基因小鼠模型对此进行了深入的研究。小鼠葡萄糖耐量实验虽然不具有统计学意义,但核心蛋白转基因小鼠在包括空腹状态在内的全部时间点的血浆葡萄糖水平均高于对照小鼠。与此相反,胰岛素耐量实验发现,转基因小鼠出现明显的 IR ,基础血清胰岛素水平显著升高。采用高脂食物喂养时,转基因小鼠发生显性糖尿病,但对照小鼠未发生显性糖尿病。与人类 CHC 患者一样,转基因小鼠的肿瘤坏死因子α水平升高,它可能通过阻碍胰岛素受体底物 -1 的酪氨酸磷酸化,成为转基因小鼠发生 IR 的原因之一。此外,给予肿瘤坏死因子α抗体能够恢复小鼠的胰岛素敏感性。与 CHC 患者相同, HCV 核心蛋白转基因小鼠体内胰岛素降低血浆葡萄糖水平的能力受损。这些结果为 HCV 引起 HCV 慢性感染患者 IR 的理论提供了直接的实验依据,这种高胰岛素血症是由于胰岛素代谢下降而不是胰腺分泌增加 [15]

2. 肝脏脂肪变性:目前,大多数学者认为 HBV 与肝脏脂肪变性之间并无关系,相关报道也极少。 CHC 患者中的肝细胞脂肪变性,根据是否与 HCV 相关而分为两种类型,但其机制都尚不明了。 IR 和肝脏脂肪变性的相互影响非常明显, IR 可以诱导自由脂肪酸由脂肪组织中的排出,并促进肝细胞中脂肪酸的重新合成,导致甘油三酯在肝细胞内堆积。 CHC 合并肝脏脂肪变性发生的机制可能存在于如下几方面:( 1 HCV 可以与脂蛋白和载脂蛋白结合: HCV RNA 几乎可以与所有类型的血清脂蛋白结合。血清中的 HCV 与低密度脂蛋白( LDL )的结合具有特殊的亲和力。利用柱层析技术,将含有 HCV 的血清成分进行分离,对于不同组分血清中的 HCV RNA 以逆转录聚合酶链反应技术进行扩增检测,在极低密度脂蛋白( VLDL )组分中检测到了 HCV RNA ,但不能解释在 LDL 组分中检测不到 HCV RNA 。以电镜观察到的 HCV 病毒颗粒,也是包被了病毒特异性的抗体或脂蛋白的颗粒。以超速离心技术分离 VLDL 组分,以脱氧胆酸处理以后释放病毒颗粒,再以蔗糖梯度离心法获得高度纯化的病毒颗粒,可发现 60 70nm 的病毒颗粒。但 30% 的病毒颗粒虽然有相似的表面结构,但直径只有 30 40nm ,后者可能属于缺陷型干扰病毒颗粒。利用抗 -HCV E2 的单克隆抗体的捕获实验研究结果表明,这两种直径大小不同的病毒颗粒都是 HCV 病毒颗粒。利用抗 -HCV E1 抗体进行的凝集实验结果也获得同样的结论。所以这两种大小不等的病毒颗粒都属于 HCV 病毒颗粒,都有 E1 E2 抗原位点,进一步确定了 HCV LDL 之间的相互关系。( 2 HCV 结构和非结构蛋白可以与脂蛋白和载脂蛋白结合:对重组的 E1/E2 包膜蛋白与 LDL VLDL 和高密度脂蛋白结合的分子特性进行的研究发现,与脂蛋白结合仅限于 E1 蛋白的中部( 523 809aa ), E2 蛋白结合于脂蛋白的部位在于 C- 末端 . 脂蛋白不与重组的 HCV 核心蛋白结合。用酵母双杂交、共聚焦显微镜、表面胞质共振的方法证实,核心的 C- 末端直接结合于载脂蛋白 A2 ,用降脂药物非诺贝酸干扰脂类代谢可直接影响 HCV 核心的表达类型。分析 HCV 核心的主要序列,根据蛋白疏水性及氨基酸簇鉴定出三个分开的区域,其中的中央区是脂滴结合所必需的,而且此区的 125 144 位氨基酸残基对稳定核心蛋白有关,若无此区,此蛋白很快被蛋白酶降解。可以得出这样的假设: HCV 进入血液后与脂滴结合形成复合物,通过 LDL 受体进入肝脏后复制,其产物与肝细胞合成的载脂蛋白相互作用,进而影响脂类代谢,导致出现肝脏脂肪变性等病理表现 [16-19]

三、 HCV 与非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )和非酒精性脂肪性肝炎( NASH

Brunt [20] 研究发现, CHC 患者易患 NAFLD HCV 感染可致代谢紊乱并导致 NAFLD NASH 。肝脏脂肪变性可导致对 HCV 易感。 NASH 有以下四步进展模式:( 1 )胰岛素促进的再次脂肪变性;( 2 )坏死诱导细胞内的脂肪毒性和脂肪酸过氧化反应;( 3 )大量脂肪酸从肝细胞中释放出后进入肝组织间质,并导致直接的和炎性肝门静脉系统损伤;( 4 )继发于萎陷的静脉堵塞以及最终的纤维分隔形成和纤维化 [21-23] 。在 CHC 患者中存在血脂障碍、糖尿病及 IR IR CHC 患者近期伴发 NASH 并且随之出现脂肪代谢受损的重要危险因素。 CHC 患者伴发 NAFLD 与代谢综合征密切相关,而且是肝纤维化进展的危险因素。 这些患者的肝纤维化进展与体质量、是否患糖尿病、是否存在肝细胞气球样变及其程度有关。 肝脏脂肪变性的程度和肝脏纤维化及存在伴发的脂肪变性的程度之间的关系与纤维化的进展有关。 MS NAFLD 密切相关,当患者患有 NAFLD 时需要注意代谢综合征的其他现象。相反,患有 MS 的患者必需进行肝脏疾病评估。

HCV 慢性感染与脂代谢紊乱以及肝脏脂肪变性的发生、发展密切相关。 HCV 慢性感染影响着脂代谢相关的各个环节及过程,是导致脂代谢紊乱的危险因素。可以认定 HCV 与脂肪性肝病存在密切的相关性,但其更加深入而确切的机制仍不完全为我们所知晓,还有待我们共同努力进行深入和全面的研究。这样我们才能更加深刻、细致、全面而完整地认识清楚慢性丙型肝炎病毒感染与脂代谢紊乱以及脂肪性肝病的发生、发展之间的关系,为相关疾病的预防、治疗及研究奠定基础。

     

[1]Arao M, Murase K, Kusakabe A, et al. Prevalence of diabetes mellitus in Japanese patients infected chronically with hepatitis C virus. J Gastroenterol, 2003, 38: 355-360.

[2]Koike K. Hepatitis C as a metabolic disease: Implication for the pathogenesis of NASH. Hepatol Res, 2005, 33: 145-150.

[3]Castera L, Chouteau P, Hezode C, et al. Hepatitis C virus-induced hepatocellular steatosis. Am J Gastroenterol, 2005,100: 711-715.

[4]J may K, Kar sony G, Nagy A, et al. Changes in lipid metabolism in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol, 2005, 11: 6422-6428.

[5]Rubbia-Brandt L, Leandro G, Spahr L, et al. Liver steatosis in chronic hepatitis C: a morphological sign suggesting infection with HCV genotype 3. Histopathology, 2001, 39: 119-124.

[6]Rubbia-Brandt L, Quadri R, Abid K, et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3. J Hepatol, 2008,33: 106-115.

[7]Hwang SJ, Luo JC, Chu CW, et al. Hepatic steatosis in chronic hepatitis C virus infection:   prevalence and clinical correlation. J Gastroenterol Hepatol, 2001, 16: 190-195.

[8]Monto A. Hepatitis C and steatosis. Semin Gastrointest Dis, 2002,13: 40-46.

[9]Adinolfi LE, Utili R, Andreana A, et al. Serum HCV RNA levels correlate with histological liver damage and concur with steatosis in progression of chronic hepatitis C. Dig Dis Sci, 2001, 46: 1677-1683.

[10]Konrad T, Zeuzem S, Toffolo G, et al. Severity of HCV-induced liver damage alters glucose homeostasis in noncirrhotic patients with chronic HCV infection. Digestion, 2000, 62: 52-59.

[11]Narita R, Abe S, Kihara Y, et al. Insulin resistance and insulin secretion in chronic hepatitis C virus infection. J Hepatol, 2004, 41: 132-138.

[12]Mohammad Alizadeh AH, Fallahian F, Alavian SM, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis B and C. Indian J Gastroenterol, 2006,25: 286-289.

[13]Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression . Gastroenterology, 2003,125: 1695-1704.

[14]Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology, 2004, 126: 840-848.

[15]Greco AV, Mingrone G, Mari A, et al. Mechanisms of hyperinsulinaemia in Child’s disease grade B liver cirrhosis investigated in free living conditions. Gut, 2002, 51: 870-875.

[16]Sanyal AJ. Review article: non-alcoholic fatty liver disease and hepatitis C--risk factors and clinical implications. Aliment Pharmacol Ther, 2005, 22 Suppl 2: 48-51.

[17]Liu CJ, Jeng YM, Chen PJ, et al.   Influence of metabolic syndrome, viral genotype and antiviral therapy on superimposed fatty liver disease in chronic hepatitis C.   Antivir Ther, 2005, 10: 405-415.

[18]Smith AD. The liver in metabolic syndrome. J R Soc Med, 2005, 98: 336.

[19]Yoon EJ, Hu KQ. Hepatitis C virus (HCV) infection and hepatic steatosis. Int J Med Sci, 2006, 3: 53-56.

[20]Brunt EM, Ramrakhiani S, Cordes BG, et al. Concurrence of histologic features of steatohepatitis with other forms of chronic liver disease. Mod Pathol, 2003, 16: 49-56.

[21]Lonardo A, Adinolfi LE, Loria P, et al. Steatosis and hepatitis C virus: mechanisms and significance for hepatic and extrahepatic disease. Gastroenterology, 2004, 126: 586-597.

[22]Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology, 2003, 38: 1008-1017.

[23]Chitturi S, Abeygunasekera S, Farrell GC, et al. NASH and insulin resistance: Insulin hypersecretion and specific association with the insulin resistance syndrome. Hepatology, 2002, 35: 373-379.

  查看评论】【打 印】【顶 部】【关 闭
上一条新闻:合并乙型肝炎病毒感染对丙型肝炎病毒核心抗原检测的影响
下一条新闻:研究发现大面积纹身可增加患丙肝风险
发 表 评 论
评论标题: *
评论内容:
蜘蛛痣 小三阳 大三阳
肝腹水 脂肪肝 肝硬化
大出血 腹膜炎 肝昏迷
脾 亢 肝 掌 黄 疸
转氨酶 门脉高压 乙肝疫苗
◎ 专家讲坛 更多>>
温馨提示:浏览此版块课件需安装PDF软件...
    点击下载>>
·正确认识干扰素带来的HBeAg转换
·APASL symposium R Hong Intro 5 2__ 
·根据HBeAg定量和HBsAg定量制定个体化治
·2.1.3 利巴韦林的重要作用
·丙型肝炎抗病毒治疗目的及药物
·病毒性肝炎的肝外表现及损害
·肝硬化门脉高压性初次出血
·乙肝病毒YMDD变异和1896位点变异的检测
·乙型肝炎相关性再生障碍性贫血的研究进
·重型肝炎患者并发真菌感染相关因素
·抗乙肝病毒治疗– 持续应答还是维持应
◎ 养生之道 更多>>
肝病
保健
·春季肝炎高发! 养肝要吃苦
·肥胖性脂肪肝患者如何选择
·肝病性功能障碍护理
肝病
食谱
·脂肪肝的饮食四原则:控、
·九成肝病患者缺硒! 日常补
·如何掌握脂肪肝患者食物中
生活
指导
·酒精性肝病患者日常生活及
·和乙肝病人谈中医睡眠的养
·预防肝癌要从生活起居做起
症状
自查
·口腔问题居然是肝硬化信号
·性冷淡也有可能是肝硬化
·注意肝病恶化的前兆
免责声明 | 关于我们 | 广告招商 | 帮助中心 | 版权说明 | 联系我们
版权所有 © 2009-2014 肝病咨询网 陕ICP备09055660号 技术支持:万博网络