慢性乙型肝炎患者持续应用恩替卡韦治疗3年的疗效 |
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http://www.ganbingzixun.com 点击数:2102 更新时间:2012-02-18 【查看评论】 |
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[姚光弼] 任红 徐道振 周霞秋 贾继东 王宇明 陈成伟 |
【摘要】 目的 研究恩替卡韦(ETV)治疗慢性乙型肝炎初治患者3年的病毒学、血清学和生物化学的应答情况,以评价其疗效。 方法 本研究分两个阶段:第一阶段为ETV和拉米夫定(LAM)的双盲随机对照试验,各有258例和261例入选,分别用ETV 0.5mg/d或LAM 100mg/d口服,共96周。第二阶段:经96周治疗,患者如未达到综合应答(bDNA<0.7mEq/ml,HBeAg阴转持续24周以上,ALT<1.25×正常值上限)者,或出现病毒学突破或停药后复发者,继续服用ETV 1.0mg/d 48周。共有160例患者完成了连续3年的ETV治疗。持续变量的比较采用了基于线性回归模型的t检验。 结果 第一阶段结束时(96周),ETV和LAM治疗组患者的HBV DNA 阴转率(HBV DNA<300拷贝/ml)、ALT复常率和HBeAg血清转换率分别为:79%对比46%(P<0.01),96%对比92%(P=0.06)和21%对比23%。第二阶段:160例持续ETV治疗3年,第144周时,HBV DNA阴性(<300拷贝/ml)的比例为89%,ALT复常率86%,3年的累计HBeAg血清转换率为27%。耐药性:3例在96周时出现了基因型耐药,另有2例在第96~144周时出现了基因型耐药。ETV的耐受性良好,不良反应与LAM相似,但ETV组较少出现ALT反弹。 结论 3年的临床试验表明ETV是强效的抗HBV药物,其抑制HBV复制和低耐药性明显优于LAM。【关键词】 肝炎病毒,乙型; 肝炎,乙型,慢性; 恩替卡韦 Results of 3 years of continuous entecavir treatment in nucleos(t)ide-na飗e chronic hepatits B patients YAO Guang-bi*, REN Hong, XU Dao-zhen, ZHOU Xia-qiu, JIA Ji-dong, WANG Yu-ming, CHEN Cheng-wei. *Clinical Immunology Research Center, Department of Gastroenterology and Hepatology, Shanghai Jing抋nqu Central Hospital, Shanghai 200040, China Corresponding author: YAO Guang-bi, Email: yaogb@ yahoo.com.cn 【Abstract】 Objective To evaluate the virological, serological and biochemical outcomes of 3 years of entecavir (ETV) treatment in nucleoside-naive chronic hepatitis B patients. Methods This study was divided into two stages: Patients receiving either ETV 0.5 mg/d (n = 258) or lamivudine (LAM) 100 mg/d (n = 261) entered the initial 96-week randomized, double blind, controlled efficacy study. Patients not achieving a consolidated response (HBV DNA < 0.7 MEq/ml, ALT < 1.25 times×ULN, and if HBeAg-positive at baseline, loss of HBeAg for≥24weeks), or those experienced viral breakthrough or relapse, entered a 48-week entecavir rollover study. Results 96 weeks after the treatment, 79% of ETV treated and 46% of LAM treated patients had HBV DNA < 300 copies/ml (P < 0.0001), 96% of ETV treated and 92% of LAM treated patients had normalized ALT (P = 0.06). 21% of ETV treated and 23% of LAM treated patients achieved HBeAg seroconversion. Among the 160 patients received continuous ETV for 144 weeks, 89% had undetectable serum HBV DNA, 86% showed ALT normalization, and 27% achieved HBeAg seroconversion. ETV resistance was rare: only 3 patients showed ETV resistance 96 weeks after the treatment, and additional 2 patients developed ETV resistance during the following 48 weeks, genotyping indicated the ETV resistance was caused by gene mutation. Adverse event rates in ETV-treated patients were similar to those in LAM-treated patients, but fewer ALT flares were observed in ETV-treated patients. Conclusions This study demonstrates that ETV treatment results in long-term HBV suppression and ALT normalization in Chinese CHB patients, and is associated with low rate of drug resistance. 【Key words】 Hepatitis B virus; Hepatitis B, chronic; Entecavir 我国为HBV感染的高流行区,普通人群中HBV表面抗原(HBsAg)携带率高达9.75%,随着最近20年全国HBV接种项目的成功实施,HBsAg携带率已经下降到了7.18%,但是据估计,目前仍有9000万慢性HBV感染者,其中20%~30%需要安全而有效的治疗药物以阻断或逆转原有的肝脏损害,防止疾病进一步进展[1-3]。核苷类似物抗病毒药物研究的成功代表着慢性乙型肝炎(CHB)治疗领域内的一个重大突破。临床研究证明恩替卡韦(ETV)是强效的核苷类似物,耐药率低[4-6]。和拉米夫定(LAM)相比,ETV在病毒学和生物化学应答方面的疗效更优,差异具有统计学意义;和阿德福韦(ADV)相比,其抑制HBV DNA复制的效果更好、出现得更早[7-12]。中国CHB初治患者2年的临床治疗试验结果显示:ETV在疗效上优于LAM[11]。我们对中国CHB初治患者持续应用ETV 3年治疗的疗效和安全性进行了总结。资料与方法 1. 患者选择:(1)入选标准:年龄16~65岁,有明确的HBV感染病史(HBsAg阳性≥6个月),肝功能处于代偿期(总胆红素≤25.6μmol/L,凝血酶原国际标准化比值≤1.5,白蛋白≥30.0g/L,当时或既往无食管静脉曲张出血、肝性脑病或腹水)。血清HBV DNA载量≥3.0MEq/ml(bDNA法),ALT水平在正常值上限(ULN)的1.3~10.0倍,乙型肝炎e抗原(HBeAg)阳性或HBeAg阴性/抗-HBe阳性的患者。(2)排除标准:同时感染人类免疫缺陷病毒、丙型或丁型肝炎病毒;有失代偿性肝病;合并代谢性或自身免疫性肝病;近期内有急、慢性胰腺炎病史;滥用乙醇或非法药物史;在30d内参加了其他肝炎药物的临床试验;曾接受抗病毒药物如LAM或ADV等治疗超过12周;入选前24周内曾接受过干扰素、核苷类抗HBV药物、胸腺肽或其他抗病毒药物治疗;粒细胞绝对计数<1.5×109个/L;血红蛋白<100g/L;血小板计数<8×109个/L;血清甲胎蛋白>100ng/ml;怀孕或哺乳期妇女。 2. 研究设计:本研究为在中国26个中心分两个阶段开展的多中心试验。第一阶段为期96周,是在CHB患者中开展的随机(1∶1)双盲对照研究,对ETV(购自中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg每日1次和LAM(购自中国葛兰素史克公司)100mg每日1次进行了比较(研究023)。治疗第48~96周达到综合应答(CR)的患者(HBeAg阳性患者:bDNA检测HBV DNA <0.7MEq/ml,HBeAg阴性至少24周,ALT<1.25×ULN;HBeAg阴性患者:bDNA检测HBV DNA<0.7MEq/ml至少持续24周,ALT<1.25×ULN)停止研究药物,其后随访24周和评估了持续应答情况。治疗96周之后,未达到综合应答标准(部分应答或病毒学无应答)的患者、出现病毒学突破的患者,以及治疗结束后24周随访期内复发的患者均进入第二阶段试验,接受开放的ETV 1.0mg/d治疗48周。 3. 疗效参数和检测方法:通过病毒学(HBV DNA水平)、生物化学(血清ALT)和血清学(HBeAg/抗-HBe状态)终点对疗效进行评估。HBV DNA检测采用了Quantiplex bDNA(Bayer Diagnostics,Wilpole,MA USA),最低检测限(LLOD)为0.7MEq/ml,同时还采用了聚合酶链反应(PCR)定量检测,LLOD为300拷贝/ml(57IU/ml; COBAS Amplicor assay,Roche Molecular System Inc. Branchburg,NJ,USA)。HBeAg和抗-HBe的检测采用了AxSYM微粒子酶免疫分析法(Abbott Laboratories,Abbott Park,IL,USA)。对接受ETV治疗至少96周的患者,以及在第96周或第144周可检出HBV DNA的患者(经PCR检测HBV DNA≥300拷贝/ml),或者在治疗过程中出现病毒学反弹的患者,进行基因型耐药检测(TrugeneTM HBV Genotyping Kit,version 1.0; Siemens Healthcare Diagnostics,Deerfield,IL,USA)。 4.安全性评估:经临床检查、肝脏检查或其他临床生物化学检查和血液学检查发现的所有不良事件(adverse event,AE)都会在治疗结束后进行评估。按WHO分类标准对AE(包括严重AE,SAE)的严重程度进行编码[13]。安全性终点包括因AE和SAE而中止治疗的患者比例。 5.统计学分析:以48周的主要疗效终点,每组225例患者的目标样本量具有90%的把握度,来显示ETV对比LAM的疗效优越性。持续变量的比较采用了基于线性回归模型的t检验,以基线检测值、基线HBeAg状态(阳性或阴性)和治疗组为协变量。P值按双侧检验计算。96周的疗效终点,比例差异的可信区间和P值是基于二项分布的常态近似值来计算的;差异的标准误差的计算中使用了非混合比例的,P值按双侧检验计算。对3年队列的分析,采用了横向研究方法,来评估某时间点的应答者比例。该方法采用了所有观察到的数据,但是分母会因终点而异,因为有些患者可能拥有某个终点的实验室数据(比如ALT),但是没有另一个终点的数据(如HBV DNA)。为了能让临床医生更加了解治疗过程中各时间段的血清学应答可能,采用末次观测值结转(last observation carried forward, LOCF)分析对HBeAg转阴和HBeAg血清转换进行了累积分析。 6.法规和论理学事项:本研究获得了中国国家食品药品监督管理局(SFDA)的临床试验许可。参加本次研究的26个医学中心均为经过SFDA认证的临床试验中心。研究方案和知情同意书都经过了参与研究的各个医学中心内的机构评审委员会和独立伦理委员会的审查和批准。在开展任何研究相关的步骤之前,每例患者都提供了书面的知情同意书。结 果一、研究人群共有519例经过入选、筛选和随机化的患者接受了至少1剂研究药物的给药(ETV组,n=258;LAM组,n=261)。两个治疗组在基线人口统计学和疾病特点方面都是相同的(表1)。总体上,有86%的患者(ETV组,n=225;LAM组,n=221)为HBeAg阳性。15%的患者以前接受过干扰素α治疗。两个治疗组的HBeAg阳性患者的基线平均HBV DNA水平高于HBeAg阴性患者。多数患者完成了为期52周的给药处理(ETV 96%;LAM 94%),接受ETV治疗的患者在研究的第2年中止治疗的人数少于接受LAM治疗的患者(16比50)。共有160例治疗间歇≤35d的患者从前期的2年队列进入第3年的ETV继续治疗(1.0mg,每日1次,共144周)。按研究方案的规定,这些患者都为HBeAg阳性,其基线特点参见表1。研究设计概要和为期144周的研究中患者的试验流程参见图1。二、第一阶段:96周内病毒学、生物化学和血清学的累积应答情况 1. 病毒学应答:经ETV治疗的患者HBV DNA水平出现了快速下降。第12周时(治疗中第1次HBV DNA检测)ETV组的HBV DNA平均下降幅度(-5.07log10拷贝/ml)显著高于LAM组(-4.53log10拷贝/ml; P<0.01)。第48周时ETV组的HBV DNA平均下降幅度(-5.90log10拷贝/ml)仍然大于LAM组(-4.33log10拷贝/ml; P< 0.01)。在治疗第48周,接受ETV治疗的患者中,HBV DNA阴转患者比例要明显高于接受LAM治疗的患者(76%比43%,P<0.01)。经过96周的治疗,在接受ETV治疗的患者中,HBV DNA转阴的累积比例(79%,204/258)要明显高于接受LAM治疗的患者(46%,121/261,P<0.01)。 2. 生物化学应答:第48周血清ALT复常(≤1.0×ULN)的患者比例在ETV组为90%,而LAM组为78%(P=0.0003)。经过96周的治疗,在接受ETV治疗的患者中,ALT复常的累积比例要明显高于接受LAM治疗的患者,分别为96%(248/258)和92%(241/261),P=0.06。 3. 血清学应答:治疗第48周,在基线HBeAg阳性患者中,ETV和LAM治疗后达到HBeAg转阴(ETV:18%;LAM:20%)和HBeAg血清转换(ETV:15%;LAM:18%)的患者比例相似。96周内两个组的HBeAg转阴的累积比例均为27%(ETV:61/225;LAM:59/221)。达到HBeAg血清转换、经证实的累积比例,ETV组为21%(48/225),LAM组为23%(51/221)。在试验过程中没有患者出现HBsAg转阴。96周内病毒学、生物化学和血清学的累积应答结果见表2。 4. 治疗2年内的综合应答和持续应答:第1年,50例(19%)ETV治疗的患者和40例(15%)接受LAM治疗的患者达到了综合应答。在第2年治疗期间,又有27例接受ETV的患者和23例接受LAM治疗的患者达到了研究方案定义的综合应答(图1)。总计ETV治疗2年达到综合应答为77例(30%),LAM组则为63例(24%)。其他部分应答和无应答结果见图1。在96周的治疗中,所有出现综合应答的ETV组患者中,99%(76/77)的患者HBV DNA <300 拷贝/ml;95%(73/77)的患者ALT恢复正常;80%(36/45)的HBeAg阳性患者出现了HBeAg血清转换。在24周随访结束时,能维持这些结果的患者比例分别为24%、85%和78%。相比之下,在出现综合应答的LAM组患者中,86%(54/63)的患者HBV DNA<300拷贝/ml;98%(62/63)的患者ALT恢复正常;90%(27/30)的HBeAg阳性患者出现了HBeAg血清转换。在随访结束时,能维持这些结果的患者比例分别为17%、63%和78%。三、第二阶段:3年治疗队列中患者的病毒学、生物化学和血清学应答情况有149例患者能提供足够的第3年的血清样本,其中133例(89%)到第144周达到HBV DNA转阴(图2)。在这些能提供血清样本的患者中,86%(129/150)患者的ALT水平到第144周恢复正常(≤1.0×ULN,图2);到第144周,30例患者(20%)出现HBeAg转阴,12例患者(8%)出现了HBeAg血清学转换。第144周,所有接受ETV的患者中HBeAg转阴和HBeAg血清学转换的3年累积比例分别为36%(80/225)和27%(60/225),见图3。四、ETV治疗中出现的HBV基因型耐药第一阶段治疗期间,在第96周时发现了3例基因型耐药,到第144周时又发现了2例。5例患者都具有LAM耐药位点rtM204I/V和rtL180M,再加上ETV的耐药位点;到第96周时有3例患者和第144周时有1例患者为耐药位点rtT184;第144周时另一患者同时出现了rtT184和rtS202。由这些数据可得出累积基因型耐药率,到治疗第96周时为1.4%(3/219),到第144周时为2.6%(5/195)。五、安全性本研究前2年的研究中有关安全性的内容已经在其他刊物发表[10-11]。总的来说,ETV的安全性和LAM相当。在治疗第3年,ETV的安全性特点和第1~2年报告的结果保持了一致。在治疗第3年的160例患者中,有55例发生了1~2级的不良事件。未发生3级或4级的不良事件,也未报告相关死亡病例,在治疗期间没有再出现ALT升高。没有因不良事件而中止治疗的患者。详细情况见表3。讨 论通过对中国核苷类药物初治CHB患者为期96周的治疗结果显示,ETV在病毒学和生物化学应答上要优于LAM。病毒载量达到不可检测水平(HBV DNA<300拷贝/ml)的患者比例在ETV的第2年治疗中得到了保持。在治疗第48周,合计有76%的ETV治疗患者HBV DNA<300拷贝/ml,到治疗第96周,这样的患者占到79%(累积)。相比之下,在第48周有43%的LAM组患者HBV DNA<300拷贝/ml,到第96周这样的患者占到46%(累积)。不仅如此,那些在前96周治疗期间未能达到中止治疗标准的患者,继续接受ETV治疗144周后,仍可以将HBV DNA维持在不可检测水平(<300拷贝/ml),而且耐药率极低。在本研究的前96周,ETV和LAM治疗的患者在HBeAg转阴和HBeAg/抗-HBe血清转换的患者比例上没有明显差别;但延长ETV治疗(144周),又有一部分患者出现了HBeAg转阴和血清转换。患者在3年的ETV治疗中保持着良好的耐受性,其安全性和LAM相当。ETV组出现ALT升高(治疗中和治疗后)的比例比LAM组少。ETV治疗期间多数患者出现的ALT升高和HBV DNA下降相关。而LAM组有44%的ALT升高和HBV DNA的升高相关。和LAM相比,ETV对中国患者的治疗效果更加优越,而安全性和耐受性相当[8,10-11]。持续升高的HBV DNA水平会增加CHB患者发生肝硬化和肝细胞癌的风险,如果考虑基线和随访期间的HBV DNA和ALT值,该关系也同样存在[14-15]。多个治疗指南都将抑制HBV复制作为治疗的首要目标[16-18]。对于HBeAg阴性患者和无法达到HBeAg血清转换的多数HBeAg阳性患者来说,维持抗病毒治疗通常都是必须的。但长期治疗要面临的一个重大挑战就是耐药的问题。如70%接受LAM治疗的患者在治疗超过3年后会发生耐药,并失去疗效[19]。在接受ADV治疗240周的患者中,出现耐药突变的比例为30%[20]。替比夫定(LdT)治疗HBeAg阳性患者48周后的耐药率为5%,治疗2年后升高到25%[21-22]。在中国现有的核苷类药物中,耐药率最低的当属ETV,国外文献报告其5年的耐药率低于2%,这和它的高效能和耐药基因屏障高有关[5]。 本次分析的结果和患者持续接受ETV治疗3或4年的其他长期研究结果一致[7-8]。这些数据支持了其他临床研究的结果,说明对核苷类药物初治患者来说,ETV是最有效的核苷类似物之一,在耐药性方面具有优良的表现。本研究的设计中有两点可能会影响数据的说明性,需要引起注意:第一,如研究方案中所设定的那样,为了观察持续应答,在前2年达到综合应答的患者中止了治疗,剩下的患者都是病毒得到了一定程度的抑制,但是还没达到HBeAg血清转换或者病毒没有得到及时抑制的患者。根据其他抗病毒药物的经验,早期病毒抑制能预示更好的治疗结果和更低的耐药率。因此,本研究中的ETV耐药监测重点放在容易发生耐药的高危人群,而不是普通患者群。其次,ETV的剂量从96周的0.5mg/d增加到研究第3年中的1.0mg/d,结果表明其可能有助于提高所报告的临床疗效,但日本长期的研究数据显示,在3年的研究中采用了0.5mg/d的剂量,其结果和目前报道的结果一致。 总之,ETV治疗中国CHB核苷类药物初治患者3年显示出了其安全有效的特点,对HBV的复制能产生持久的抑制,而耐药率极低。这些结果支持ETV作为目前首选的核苷类药物治疗慢性乙型肝炎[23]。志谢 本研究得到了百时美施贵宝公司(BMS)研究基金的支持。BMS的徐东先生提供了统计分析资料,李缨和吴旻、侯敏协助提供帮助和写作,特此致谢。本研究的各临床试验中心的研究者为(按中心编号排序):计焱焱、万谟彬、尹有宽、张顺才、陈维雄、徐伟民、孙爱民、侯金林、谢冬英、陈亚岗、林琳、谭德明、田德英、蔡淑清、张玲霞、魏来、王勤环、胡大荣、朱理珉、曾民德利益冲突声明 (1) 本研究得到了BMS的全额资助和协助数据的分析和统计;(2)本文第一作者姚光弼于2003年至2006年曾任BMS全球乙型肝炎顾问委员会委员。参 考 文 献 [1]World Health Organization. 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