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肝脏病学药物临床试验
http://www.ganbingzixun.com     点击数:4372     更新时间:2012-02-18    【查看评论
茅益民
上海交通大学医学院附属仁济医院上海市消化疾病研究所

 

 

作为循证医学最高级别的 随机对照临床研究( RCT)是目前肝脏病领域的热点,也是 50年来肝脏病学领域的进展之一。其研究结果 不仅可提示某种治疗措施的有效性和安全性,提供最佳治疗策略依据,更为重要的是, 通过设计 科学、严格质控的研究,可提供强有力、有价值、客观的循证医学证据指导临床实践。目前国内外发布的肝脏病领域不同疾病的诊疗指南或指导原则无一例外的均建立在大量 RCT所提供依据的基础上,因此,其重要性可见一斑,日益受到关注是必然的。  

 

1 肝脏疾病药物临床试验进展  

1.1 慢性乙型病毒性肝炎的临床试验  

www.clinicaltrials.gov 网站上输入 关键词 Hepatitis B drug 搜索,涉及乙型病毒性肝炎的药物临床试验多达 654 项,进一步搜索,其中有关核苷 (酸) 类拉米夫定的研究 84 项、阿德福韦 64 项、恩替卡韦 59 项、替比夫定 36 项、 tenofovir43 项,此外,尚涉及干扰素的研究 278 项、疫苗的研究 63 项和 HBIg 研究 17 项等。这些研究根据不同的试验目的,采用多中心、随机、盲法或开放的研究设计,或旨在证明新药的疗效和安全性,或旨在探讨不同治疗方案的优化策略,一些研究成果已在国际著名的杂志发表。  

应该说,已上市的核苷类(酸)药物和干扰素(包括 Peg 干扰素),通过大量临床研究建立了较为丰富的循证医学证据。对初治患者人群,大多经过较大样本量的安慰剂或阳性药对照的临床研究,研究结果的可重复性较好,即在同一药物的不同研究中均分别证明其对病毒学、血清学、生化学和组织学应答的价值,同时,通过这些研究,也提供了各药物的安全性和耐药状况的信息。但目前临床研究尚无法回答临床治疗中最佳疗程的问题。  

肝纤维化是慢性乙肝进展为肝硬化的必经阶段和重要环节,因此,抗病毒治疗后对组织学肝纤维化改善的影响至关重要。在目前进行的大量慢性乙肝的药物临床研究中,“组织学改善”常定义为: Knodell 炎性坏死评分至少降低 2 分没有纤维化的进展。这样的定义有二个很重要的问题需明确:第一,“ Knodell 炎性坏死评分至少降低 2 分”与疾病进展的关联及临床意义如何,是否组织学炎性坏死评分降低 2 分以上,疾病进展就可显著延缓或阻止;第二,“没有纤维化进展”与纤维化改善是两个不同的概念,“没有纤维化进展”从字面上理解至少可包括纤维化改善和纤维化状况稳定的人群,有夸大纤维化改善之嫌。基于这样的定义,在目前的临床研究中,我们大多得到的信息是组织学改善率是多少,而对其真正的临床价值和肝纤维化改善的具体情况则知之甚少。因此,当我们在设计和解读这方面的临床研究时,应谨慎对待。  

由于慢性乙肝进展为肝硬化和肝癌往往需要漫长的时间,通过短时间的临床研究,很难观察到抗病毒治疗对 阻止疾病进展,减少肝硬化和肝癌发生,提高患者生存率这些远期临床结局,因此,目前报道的研究大多采用组织学、病毒学或血清学等替代终点,然而,目前使用的这些替代终点与乙肝自然史、疾病进展的关联尚有待进一步阐明。 自然史研究表明, HBsAg 转阴会增加患者的生存率并减少 HCC 的风险,因此, HBsAg 是一个理想的替代终点,但问题是,目前的治疗手段对 HBsAg 的影响有限,限制了其价值。加强研究 HBsAg 滴度变化与临床结局关联,积极探寻其他合适生物标记可能是以后的方向 。在众多核苷类(酸)物的临床研究中, 2004 年发表于新英格兰杂志的拉米夫定对疾病进展的影响是不能不提的研究,在这项随机、双盲、安慰剂对照项研究中, 651 例患者按 2 1 的比例随机接受拉米夫定或安慰剂治疗,研究的终点为疾病进展时间(疾病进展定义为:肝功能失代偿、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、食管胃底静脉曲张破裂出血与肝脏疾病相关的死亡),由于两组达到终点的病例数已有统计学差异,研究在中位数治疗 32.4 月后提前中止,结果显示 7.8% 拉米夫定和 17.7 %安慰剂治疗患者达到终点(疾病进展的风险比为 0.45 P =0.001 ),研究结果对长期抗病毒治疗可延缓疾病进展提供了有价值的循证医学证据。目前,恩替卡韦也在全球范围内开展包括 12,500 例患者的长达 10年的研究,评估长期 ETV 治疗的受益 /风险 ,中国也加入到这项大型的国际多中心研究。 遗憾的是,肝病领域内这样针对疾病进展的长期研究为数太少。  

为获得更好的治疗效果,单药治疗、不同核苷(酸)类药物联合、核苷(酸)类和干扰素类联合治疗的临床研究正在广泛开展,但迄今为止,目前报道的研究结论尚不完全一致,尚无法形成学术界公认的推荐意见。这些研究除可提供有效性信息,尚可提供预测疗效影响因素的信息。发表于新英格兰杂志的 聚乙二醇化干扰素α -2a 治疗 HBeAg 阳性慢性乙肝的 国际多中心临床 研究, 814 例患者按照 1 1 1 的比例被随机分配接受聚乙二醇化干扰素α -2a 180 μ g ,每周 1 次)加口服安慰剂(每天 1 次)、聚乙二醇化干扰素α -2a (180 μ g ,每周 1 ) 加拉米夫定 (100 mg ,每天 1 ) 或拉米夫定单药 (100 mg ,每天 1 ) 治疗;疗程 48 周,随访 24 周。研究结果除提示 PegIFN a -2a 具有更高的 HBeAg HBsAg 血清学转换率,还发现 PegIFN a -2a 治疗 24 周时,如 HBeAg 10 PEIU/ml ,则治疗结束后 24 周, 52 %患者可发生 HBeAg 血清学转换; PegIFN a -2a ± 拉米夫定治疗 24 周时,如 HBsAg < 1500 IU/ml ,则治疗结束后 24 周, 54 %患者可发生 HBeAg 血清学转换;提示治疗过程中的 HBeAg HBsAg 水平对预测疗效有一定指导意义。目前国内也已开展相应的大规模临床研究,期待这些研究为我们的临床实践提供更多的证据。  

长期抑制病毒是当前慢性乙肝的治疗策略,长期治疗的安全性、耐药情况、风险 / 效应、药物经济学等是我们必须面对的严峻问题,应开展这方面研究提供更多证据以指导临床。  

 

1.2 慢性丙型病毒性肝炎的临床试验  

丙型病毒性肝炎的药物临床试验多达 773 项,大多是涉及干扰素和利巴韦林的临床研究。大量临床试验提供的证据,使得 HCV 感染的治疗取得了令人鼓舞的进展,利巴韦林( RBV )抗病毒治疗的重要性获得了证实,同时,研究表明,不同 HCV 基因型和不同人种对治疗的病毒学应答可能存在差异。

疗程方面,许多临床研究表明,基因 1 型感染者,如在 24 RBV 治疗期间获得快速病毒学应答( RVR ), 24 周的疗程可能已足够。但对采用 PEG-IFN/RBV 治疗基因 2 型或者 3 型感染者,目前最佳疗程尚不确定,推荐疗程是 24 周。一项关于 PEG-IFN α -2a /2b 联合 RBV HCV 治疗疗程的荟萃分析显示,与标准疗程( 24 周)者相比,治疗后获 RVR 者缩短疗程(≤ 16 周), SVR 率显著降低( OR=1.65 P=0.02 ),复发率升高( OR= 2.81 P<0.01 ),提示对抗病毒治疗后获 RVR 的基因 2/3 型者,缩短疗程不利于获得 SVR ,且复发率较高。因此,根据现有证据,基因 2/3 型者在 HCV 治疗中即使获得 RVR ,也不可随意缩短疗程。

对组织学改善方面,有研究对 775 HCV 患者进行 5 年的长期随访,应用 Knodell (炎症)和 Ishak (纤维化 ) 评分系统对肝脏组织学进行评估,结果显示, IFNTx (单用 IFN PEG-IFN ,联合或不联合 RBV )治疗可延缓肝纤维化进展,其中获得 SVR 者继续接受治疗 5 年后,多数患者肝纤维化可得到逆转。在另一项包括 1586 HCV 患者的研究中, PEG-IFN PEG-IFN/RBV 治疗平均 45 周,结果显示, HCV RNA 低于检测水平的持续时间与组织学坏死炎症和纤维化改善呈正相关,获 SVR 者肝脏组织学改善最显著。上述研究提供了针对病因的抗病毒治疗与组织学改善,尤其是肝纤维化改善的证据。

RBV 的不良反应是临床停止用药的主要原因,据报道, 30% 患者在 PEG-IFN/RBV 治疗中因出现贫血而停止用药。但去年 DDW 上报道的一项应用大剂量 RBV 2540 μ g/d )研究显示, SVR 90% ,且可避免很多不良反应。另一项研究旨在揭示贫血和 SVR 的关系,对 3070 例基因 1 型者进行了 48 周的研究,结果显示,接受抗病毒治疗的基因 1 型者在 Hb 浓度降至 最低点时,发生 SVR 概率最大,提示 Hb 浓度降低可能是药物治疗有效的标志。

现有证据表明, HCV IR 密切相关。为了解在标准抗病毒方案中加用二甲双胍是否可提高 SVR ,西班牙的 19 家中心对 123 例伴随 IR 的基因 1 型慢性丙肝患者开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究,结果显示, PEG 干扰素和利巴韦林联合治疗中加用二甲双胍安全性好并可增加胰岛素敏感性,虽然,在研究中未观察到两组统计学上的差异,但在女性患者中明显观察到 SVR 的提高。

HCV 的抗病毒治疗仍面临巨大的挑战,对基因 1 型、合并代谢综合征等难治性患者的治疗,尚需更多的研究。 HCV 的新药研发近年有较大进展,初步研究提示,一些蛋白酶抑制剂如 telaprevir 等与 PEG-IFN/RBV 联合可明显提高 SVR 率,这给难治性丙肝患者带来了希望。预计在未来的数年内,将会有更多丙型肝炎的新药在中国开展临床研究。

 

1.3 非酒精性脂肪性肝炎的 临床试验  

   针对 非酒精性脂肪性肝炎( NASH 的药物临床研究包括减肥药、胰岛素增敏剂、抗氧化剂、肝保护剂、抗 TNF治疗等,未来潜在的治疗药物包括 JNK抑制剂、非折叠蛋白反应抑制剂、 Caspase抑制剂和 Adiponectin样药物。目前全球有 81项研究正在开展,由于 IRNASH的主要发病机理,胰岛素增敏剂的研究最多。

   总体而言, NASH 的临床研究,目前属于探索阶段,绝大多数为开放、非对照、小样本量的初步临床研究,少数是小样本量的随机、对照研究,尚缺乏设计良好的、大样本、有足够统计学效力的临床研究,且不同治疗药物的疗程、剂量均不统一 。这些研究中,不同药物治疗的目标人群不明确,且缺乏与 NAFLD/NASH自然史的关联,研究终点均为包括代谢综合症各组份指标(糖代谢、脂质代谢、 BMI、血压等)、肝酶 、影像学、肝脏组织学等变化的近期终点,缺乏对肝病进展、心脑血管事件发生情况、长期生存情况等远期终点的观察。  

   今年发表于新英格兰杂志的吡格列酮、维生素 E和安慰剂对照的研究包括 247例非糖尿病的 NASH患者,疗程 96周,研究终点是组织学改善,结果显示,维生素 E的组织学改善优于安慰剂,而吡格列酮与安慰剂却无统计学差异。联想另二项近期公布的研究,一项为在法国进行的罗格列酮治疗 NASH1年安慰剂对照、后 2年开放治疗的研究,结果提示,延长罗格列酮治疗对 NASH患者并未取得额外的获益;另一项研究是高剂量 UDCA与安慰剂对照治疗 NASH的临床试验,同样为阴性结果。  

   上述研究,引发我们对 NASH药物治疗更多的思考。 IR 构成了 NASH 的第一次打击,胰岛素增敏剂很自然地被联想到用于 NASH 的治疗,然而,目前的证据与临床的期望相去甚远。针对 NASH 某一作用机制的药物尚无法完全治愈发病机理和病理生理过程复杂、临床表型 ( 可不伴随 MS 或伴随不同 MS 组份 ) 不一的疾病,可能是重要的因素,也可很好地解释目前我们得到的证据。但现有研究应引发我们更多的思考,第一,能量稳态失衡、引发 NASH 的机制除 IR 外,尚有哪些?因为目前已知 IR 并无法解释所有的 NASH 。第二,胰岛素增敏剂的合适目标治疗人群包括哪些?是所有 NASH 人群,还是伴随糖尿病 / 糖耐量异常等已有 IR 证据的 NASH 人群?第三,应用胰岛素增敏剂的治疗终点或临床治疗目标是什么?是取得 NASH 患者生化学、影像学、组织学脂肪变改善的近期终点,还是阻止 / 延缓肝脏病变(组织学纤维化和肝硬化)进展、阻止或延缓糖尿病 / 糖耐量异常等与 IR 相关 MS 发生 / 进展,进而减少心脑血管事件的远期终点?第四,最佳剂量和最佳疗程是什么?第五,基础治疗的执行与其他伴随用药的影响。上述因素可能会影响到研究结论的判断。

由此引发的思考尚可延伸到抗氧化剂、调脂药、降压药、减肥药等其他目前用于 NASH 研究的药物。总体而言, NASH 药物临床研究提供的证据较弱,对药物推荐提供的证据尚不充分,仅可提供临床潜在治疗策略方向的信息。而且,对组织学纤维化改善的疗效、停药后的持久获益、长期用药的安全性、风险 / 效应及药物相互作用、对无代谢危险因素 NAFLD/NASH 的治疗等临床关注问题在当前的研究中也无法回答。

因此,我们需要在全面理解不同病因 NASH 对治疗应答的反应、不同药物临床治疗定位等基础上,开展大规模、有足够统计学效力、设计良好、对混杂因素和执行过程很好控制的前瞻、多中心、随机、对照临床研究,为个体化综合治疗提供循证医学证据。

 

1.4 肝纤维化、肝硬化和肝移植相关的临床试验  

    肝脏病领域,目前注册的肝纤维化临床研究 284项,肝硬 化和肝移植相关的研究分别为 304 项和 373 项。 肝纤维化的药物临床研究尚未取得突破性进展。肝硬化的研究主要涉及 腹水、静脉曲张、门脉高压和肝性脑病等,其中 tolvaptan satavaptan 等普坦类药物取得一定进展。在国外进行的 tolvaptan 治疗 448 例肝硬化低钠血症的随机、双盲、安慰剂对照的研究中证实, tolvaptan 在治疗 4 天和 30 天均可明显提高血钠水平。该药目前已被美国 FDA 批准用于肝硬化低钠血症的治疗,国内进行的低钠血症适应症的研究也已完成,结果与国外类似。目前, tolvaptan 正在日本和中国进行肝硬化腹水适应症的 III 期研究,从前期 II 期研究结果看,该药改善顽固性肝硬化腹水具有较好疗效。 肝移植方面主要为 免疫抑制剂的临床研究。

 

1.5 肝癌的 临床试验

由于肿瘤药物的研发近年进展较快,有系列的肿瘤药物目前在进行临床试验。当然,针对肝癌的临床试验也为数众多,目前有 547 项研究正在开展。

肿瘤药物临床试验近年的进展主要体现在对研究终点的认识。与已往 以实体瘤减小或消失为终点不同的是,近年美国 FDA 宣布 将提高生存率作为治疗肝癌的主要研究终点用以评估抗肝癌新药的疗效。 作出这样的变化,很容易被人理解, 因为,即使新疗法可减小肿瘤,但却不能阻止疾病进展、改善其临床结局、降低患者的死亡率,我们就需要衡量这种新疗法到底是否具有真正的临床价值,这还没有包括新疗法可能带来的潜在风险和药物经济学上负担的顾虑。  

  在肿瘤药物的临床研究中, Sorafenib 在进展期肝癌患者中通过与安慰剂对照已显示其提高患者生存期的价值,且其效应不随基线水平 AST/ALTAFP的不同而改变。目前在不同 HCC人群中的一些国际多中心临床研究也已开展。  

 

2 肝脏疾病药物临床试验方案设计  

RCT 提供证据的大小取决于研究设计、样本量、研究人群的代表性、研究终点的选择、研究过程的质量控制、研究结果的可重复性等,否则,研究结论可出现偏倚,不能正确反映客观情况,甚至出现假阳性或假阴性。因此,尽管都是 RCT,对其设计和过程的科学、客观评价至关重要,但是,这取决于我们对此的认识和具备相应的设计或解读技术能力。  

2.1 肝脏疾病药物临床试验方案设计的关注点  

2.1.1 试验目的  

试验目的在药物临床试验中起重要作用,作为研究者应该很清楚知道研究所需要回答的临床问题。比如,核苷类药物治疗改善组织学炎症是否可阻止纤维化的进展、二甲双胍是否可延缓 NAFLD 患者糖尿病的发生、干扰素治疗对 HBV HCV 合并感染者的疗效到底如何、利尿剂治疗是否可预防肝硬化腹水的再发生、 PPI 治疗是否可预防肝硬化食管胃底静脉曲张破裂的再出血等。通常,探索性研究的目的是初步探索研究药物的剂量和疗程。确证性研究的目的是在前期初步临床研究的基础上,进一步证实研究药物的安全性和有效性。需提醒的是,在设定试验目的时,应注意与立题依据、新药临床定位联系,反映药物特点。

 

2.1.2 适应症  

在进行适应症确定时,通常需提供充足的依据来支持,即新药为何能支持所研究适应症的治疗。一般而言,这些依据包括临床前动物药效试验的结果和国内外临床研究的进展。

 

2.1.3 受试者的选择  

试验目的和适应症确定后,目标受试人群才能确定,比如, ADV 治疗 LVD 耐药的 “Switch” “Add on” 研究与治疗核苷初治患者研究的目标受试人群是不同的;在治疗 NAFLD 的调脂药和胰岛素增敏剂的临床研究中目标受试人群也可能是不同的。方案设计时应规定合适的入选、排除、剔除标准。目标受试人群选择的考虑通常包括:入选标准是否符合所研究适应症诊断的病人群体;这些诊断标准是否为临床公认的标准;根据公认标准诊断的人群是否需要治疗,即需符合临床治疗学的原则;排除标准是否具有特异性及合理性等。对研究者而言,入排标准的设定尚需考虑临床的实际情况及可操作性。

 

2.1.4 样本量  

临床试验的本质是一种统计学假设,需足够的样本量来证明某药“治疗有效”的假设是存在的。 临床试验中所需病例数必须足够大,确保对所提出的问题给予一个可靠的回答。

主要研究终点可以决定临床试验的样本量, 设计时应考虑试验设计是优效性还是非劣效性,并应根据疗效作用大小、把握度等计算并确定试验的样本量。

 

2.1.5 对照组  

临床试验中设立对照组的目的是为了判断受试者治疗前后的变化是由试验药物引起的,还是由其他原因引起。同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照组形式,需视具体情况或试验目的而定。临床试验中较常用的主要为安慰剂对照和阳性药物对照。安慰剂对照可以检测受试药的“绝对”有效性和安全性,以确定受试药本身是否有肯定的治疗作用;常用于轻症 / 功能性疾病、无已知有效药物可以治疗,如 NAFLD 的药物临床研究中,因目前尚无明确的治疗药物,应考虑用安慰剂作为对照。阳性对照药物必须是在国内上市的,而且,应是治疗领域中学术界公认的、对所研究的适应症疗效最为肯定并且是最安全的药物。如治疗 LAM 耐药的新药临床研究中,可以选择 ADV 作为阳性对照药物。

 

2.1.6 研究终点  

研究终点的选择是临床试验最关键的因素。对肝脏疾病的临床研究而言,理想的主要研究终点应是能反映阻止肝脏疾病进展,改善肝病临床结局,进而降低肝脏疾病的死亡率或提高生存率,提高生活质量,因此, 主要终点的重要组成部分应包括死亡率、并发症、生活质量以及费用。对于肝硬化患者而言,死亡是最重要的终点,而实验室检查中的微小变化则是最弱的终点(见表 1 )。在一些小型研究中,往往使用复合终点以减少样本量,使用复合终点固然能使事件发生率增加,但这需要对试验结果有完整的合理解释。 对于其他的慢性肝病如病毒性肝炎、脂肪性肝病等,现实中往往用替代终点来进行评估,需要提醒的是, 替代终点不应被列为首要的终点,除非这些 替代终点 已被完全证实 与那些理想的主要研究终点有明确的关联,否则,这些替代终点的临床意义或价值可能有限。  

1 肝硬化患者临床研究中研究终点的强度: 临床医生和患者的角度  

 

并发症  

终点强度分类  

  I 级:死亡  

II 级:关键终点  

III 级:主要终点  

IV 级:中等强度终点  

V 级:轻度强度终点  

静脉曲张  

死亡率  

减少出血的发生  

减少资源(血  

  液制品,内  

  窥镜)  

生活质量  

费用  

HVPG  

内镜征象  

腹水  

死亡率  

减少对穿刺  

  的需求  

费用及生活  

  质量  

肾功能  

肾素活性  

肝性脑病  

死亡率  

减少住院治  

  疗肝性脑  

  病的需要  

费用及生活  

  质量  

心理测试, 扑翼样震颤  

心输出量  

血氨  

EGG  

  缩写: EGG ,脑电图 ; HVPG ,肝静脉压力梯度  

 

2.1.7 安全性评价  

药物的安全性是临床试验中另一重要的考核指标,通常,试验期间定期监测不良事件和常规实验室指标是方案设计中安全性评价的基本要求,此外,尚须结合药物的临床前药理毒理试验结果及国外临床试验结果,注重观察动物试验提示的毒性作用及特殊靶器官,同时对同类药物出现毒性的靶器官也应重视。例如,在恩替卡韦的临床前研究中,发现动物肺部的肿瘤,因此,在其临床研究中加做胸片以了解这种情况是否会在人体中出现。

 

2.1.8 混杂因素的考虑  

   临床试验中往往有很多的混杂因素干扰试验的结果,严重的可导致临床试验的失败,因此,在方案设计时应充分考虑到这些混杂因素的影响并努力控制。例如,有的试验中因合并用药而影响了新药的疗效和安全性评价,尤其在抗纤维化药和保肝药的临床研究中,由于病因治疗是整体治疗的重要组成部分,一旦研究发现有明显的治疗效应,那么这些治疗效应是联合治疗的结果还是单药治疗的结果就很难鉴别。有时,这些混杂因素与疾病本身有关,对慢性病毒性肝炎而言,基线时的病毒载量、 ALT 水平、既往抗病毒治疗史、基因型、病毒变异状况等都可能影响最后新药的疗效结果;是否戒酒是 ALD 药物临床研究的重要影响因素; NAFLD 的临床研究可能更为复杂,伴随的 MS 状况、针对 MS 的治疗状况、饮酒与否、基础治疗、生活方式的不同改变状况等均可能导致研究结果的严重偏倚。

 

2.1.9 统计学要求  

统计学概念对方案设计至关重要,试验设计应遵循随机、对照、重复基本原则,随机化和盲法是临床试验中避免偏倚的二个重要的设计技巧。平行、交叉、成组序贯等试验设计类型应明确。选择合适对照后,应界定优效、等效、非劣效性试验设计。 研究者在确定与肝病进展或转归相关的主要疗效终点后,应报告样本大小的计算方法。  

 

 

2.1.10 伦理学要求  

每一个临床试验均应仔细考虑其伦理学可接受的程度。在临床试验的每一步均应考虑到伦理学。尽量避免病人不必要的痛苦、不方便或影响自由。基本原则应是:预期的获益超过或等于潜在的危险,受试者的权益、安全和健康总是第一位的。所有试验必须遵守赫尔辛基宣言( Declaration of Helsiki )所制定的原则和 ICH-GCP 指南。

 

2.1.11 综合考虑  

临床研究方案设计时应综合考虑新药的药学、药理毒理特点,这对设计出反映新药特点的方案尤其重要。如剂量设定时,初试剂量应由有经验的临床药理研究人员和临床医生,根据动物药效学试验的结果、动物毒性试验的结果或同类产品应用的剂量来确定。另外,某些新药的独特作用特点及剂型不同等导致的临床不同治疗效果,也应在方案设计中体现。

临床方案的设计不是孤立的,是要综合药学、药理毒理研究结果及临床治疗学而全面考虑。合理的试验方案设计并严格执行可以得到真实、客观、科学的结论,是整个临床试验成败的关键。

 

2.2 原发性胆汁性肝硬化临床试验的设计和终点  

临床试验方案设计的重要性已引起肝病学界的广泛重视。去年 5月, 美国肝病学会 (AASLD) 召集了多学科专家就“原发性胆汁性肝硬化临床试验的设计和终点”召开了专门会议,并提出 20 条建议,会议介绍及推荐的建议即将发表于 Hepatology 上。现介绍这次会议的主要推荐意见:  

 

建议的临床试验入选标准:  

1 诊断 PBC 患者纳入临床试验需建立在无胆道梗阻情况下出现胆汁淤积,且 AMA 检测阳性(不管其滴度或诊断试验类型如何)。

2 为分层而且在长期试验中作为次要终点可能起重要作用,希望在入选治疗性试验前进行肝活检。

3 在已诊断 PBC 患者中评价治疗瘙痒和疲劳的试验,在入选时无需肝活检。

建议的试验研究期限:  

4 试验的最佳期限应根据主要终点。

l          生化终点:最低期限须为 3 个月。

l          组织学终点:最低期限须为 2 年。

l          症状严重程度(例如瘙痒和疲劳):大约 3 个月为足够时间。

建议试验的受试者分层:  

5 入选治疗性试验的受试者须给予适当分层(见表 2)。  

2 受试者分层  

临床特征:  

l          UDCA 的生化反应  

生化特征:  

l          胆红素  

l          梅奥风险评分  

组织学特征:  

l          界面肝炎  

l          肝纤维化程度  

门静脉高压症:  

l          门静脉压力测量  

l          存在的静脉曲张,腹水和 / 或肝性脑病  

l          血小板计数  

新药试验中使用 UDCA 的建议:  

6 新药治疗性试验应针对 3 6 个月足够剂量 UDCA 治疗不完全生化应答患者。完全生化应答定义为 ALP<3 倍正常上限, AST<2 倍正常上限和胆红素 <1.0mg/dL

7 所有治疗性试验需与单用或联合应用 UDCA 比较。  

8 只有获得足够的有效性数据时,新药治疗才可与 UDCA 作直接比较。  

9 AMA 阳性无肝病患者,不建议初始预防。  

生化标记的建议:  

10 包括死亡或肝移植作为主要终点,虽然理想,但很难实施。  

11 对治疗性试验来说生化标记是满意的主要终点,理想的生化反应应为 ALP<3 倍正常上限, AST<2 倍正常上限和胆红素 <1.0 mg/dL  

预后模型的建议:  

12 预后模型不应作为主要终点,因它对轻、中度疾病不敏感。  

13 梅奥风险评分可包含在临床试验的次要终点中。  

门静脉高压症的建议:  

14 门静脉高压可间接的由不同的方式进行评估,包括进展为静脉曲张、静脉曲张破裂出血、腹水和肝性脑病,或是直接测量门静脉压力。门静脉高压若在直接条件下测量,则可在治疗性试验中作为合理的主要终点。间接评估门静脉高压评估作为次要终点应鼓励,这样将来可获得更多数据。  

肝脏组织学终点的建议:  

15 虽然临床试验中肝组织的改善是合理的终点,但目前的分期系统还存在不足,所以,使用组织学为主要终点是有问题的。  

16 治疗后肝组织学中预设特征的比较评估仍可作为一个潜在有价值的终点。  

包含新终点的建议:  

17 新的终点不应作为治疗性试验的主要终点。但作为次要终点 应鼓励,这样将来可获得更多数据。  

症状终点的建议:  

18 疲劳应用 FISPBC-40疲劳域来进行测量。  

19 瘙痒应用 5-DVAS工具来进行测量。  

 

3 肝脏疾病药物临床试验存在问题和发展方向  

目前肝脏疾病领域的药物临床试验虽已取得较大进展并越来越受到关注,但普遍存在下述问题。  

3.1     关于样本量  

总体而言,肝脏病药物临床试验 规模都较小,与心血管等领域的许多大型研究相比, 样本量的差距显而易见。 目前国内外公开发表的研究中很少提及临床试验中的样本量是如何估算的,那么,“治疗有效”的假设是否成立就会受到质疑,因为,这些样本量可能根本无法支持这一统计学假设, 影响了对药物有效性的客观评价。 由于临床试验中样本量有限, 暴露不足,一些罕见的、重要的不良反应很难在试验阶段被发现,因此,也影响了对药物安全性的评价。应该认识到,小型研究提供的证据是有限的。  

3.2   关于研究终点  

由于现实的困难,临床试验中很难去观察理想的终点, 出于经济和研发时间上的考虑 ,绝大多数肝脏病药物临床试验均采用生化学、病毒学、血清学、组织学等替代终点。但问题是,这些替代终点与不同肝脏疾病自然史和疾病进展的关联如何,替代终点的短时间改善是否能真正反映肝病临床结局的改善。应该看到,目前所用的替代终点与疾病进展、临床结局改善关系的 证据尚不充分,其价值还有待进一步阐明。对研究终点问题的高度认识,有助于我们正确解读新药的临床试验结果和真正了解其治疗价值。  

3.3   关于研究疗程  

目前报道的肝脏病药物临床试验研究疗程普遍较短,少数的研究有较长的疗程。 由于研究中表现出的短暂受益,许多随机对照试验提前终止,而这些试验大多由企业资助。由于“事件”的数量很小,试验就容易体现显著的疗效,但有时事实却往往大相径庭。这些研究带来的问题是短期的获益是否能预示长期治疗也同样获益,长期用药的安全性状况如何。  

3.4 关于混杂因素  

临床试验中的混杂因素有时虽很难避免,但对其严格控制却是至关重要,否则可能影响到试验的结论,甚至是试验的成败。遗憾的是,目前肝病药物临床试验中对这方面的关注远远还不够。  

今后,对于肝脏病的药物临床试验,研究者应报告样本大小的计算方法、探讨有价值的替代终点、确定与肝病进展或转归相关的主要终点、加强对混杂因素的控制, 这样,研究的成果最终可转变为对患者更好的治疗效果。同时,我们应根据不同肝病,制定合适的技术方案以指导临床试验的开展。 重视对肝脏病药物临床试验的认识,提高我国肝脏病学家的药物临床试验的设计和解读能力,规范临床试验过程,是现阶段国内肝脏病临床研究的当务之急。  

 

 

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