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儿童肝脏疾病
http://www.ganbingzixun.com     点击数:5926     更新时间:2012-02-18    【查看评论
王建设
复旦大学附属儿科医院,复旦大学儿童肝病中心

 

 

1 概述  

儿童肝脏疾病是近年来发展最快、研究最活跃的领域之一。随着甲肝疫苗、乙肝疫苗的普遍应用和人民生活水平及卫生水平的提高,感染性的肝病所占比例逐渐下降。但由于我国感染人群基数庞大,乙型肝炎仍然是严重的公共卫生问题。随着生活方式的改变,非感染性肝脏疾病所占比例不断上升,尤其是与肥胖相关的非酒精性脂肪性肝病已成为新的流行病。与此同时,随着医学的进步,新的疾病病因不断被认识,儿童肝病的疾病谱不断被扩展,尤其是引起婴儿胆汁淤积症的新病因不断被发现,新的治疗手段也应用于肝病领域。因此,本文主要就婴儿胆汁淤积症、儿童乙型肝炎和非酒精性脂肪性肝病方面的进展作一综述。  

 

2 儿童肝病主要进展  

 

2.1 婴儿胆汁淤积症  

婴儿期胆汁淤积(过去又称为婴儿肝炎综合征或黄疸型婴儿肝病综合征)是目前 儿童肝病 就诊及 住院 的首位原因,是婴儿期致死或致残的重要原因之一。 国外文献报道活产婴儿发生率约 1:2500-5000 。国内缺乏相应的流行病学资料,但普遍认为其发病率明显高于西方国家。根据病变部位的不同, 婴儿期胆汁淤积 可分为由肝内病变引起、肝外病变引起,或同时累及肝内及肝外的病变引起。肝外病变如胆总管囊肿、胆总管穿孔、胆管狭窄、粘稠胆汁综合症、胆石症等,通过 B 超等影像学检查容易诊断,主要的治疗手段是外科技术,因此并不在此详述。目前肝内病变以及同时累及肝内和肝外的疾病的诊断和治疗仍存在很大困难,是儿童肝病致死或需要肝移植的最主要原因。  

 

2.1.1 胆道闭锁  

胆道闭锁是典型的同时累及肝外及肝内的坏死性炎症性胆管病变,新生儿期起病,在年长儿和成人无类似疾病存在。胆道闭锁如果不治疗,均在 2 岁前进展为肝硬化而死亡 [1] 。在东亚国家,胆道闭锁的发生率明显高于西方国家。欧美国家发生率在 1:15000-19000 ,我国台湾的发生率在 1 5000[1, 2] 。胆道闭锁的外科干预包括 Kasai 手术和肝移植。胆道闭锁目前是欧美国家儿童肝移植的最主要原因。在我国,胆道闭锁占 2008 年儿童肝移植的 49.3% 2009 年儿童肝移植的 54.2%[3]  

胆道闭锁的病因未明,推测遗传易感性、感染因素、免疫因素和炎症因素参与胆道闭锁的发病 [1] 。香港学者进行基因组范围的关连分析发现染色体 10q24.2 包含有易感性位点 [4] ,美国学者的结果提示 2q37.3 可能包含胆道闭锁易感性有关的基因 [5] 。有关感染因素、免疫因素,包括母源微嵌合体等都是近年研究的热点,可望为将来的干预措施提供依据 [1]  

Kasai 手术的目的是重建胆流。自该技术引入后,极大地改善了胆道闭锁的预后,大约 2/3 的病人可恢复胆汁流。然而 Kasai 手术后胆汁流的恢复并不意味胆道闭锁已经治愈,多数的患儿会继续进展为肝纤维化、门脉高压和肝硬化。如果不进行肝移植,仅有 1/3 的病人能依靠自体的肝脏活过 10 岁。 Kasai 手术的效果和手术的日龄以及治疗中心的经验直接相关 [1] 。多项研究资料提示手术越早, Kasai 手术的效果越好, 45 日龄内进行 Kasai 手术能取得最好的胆汁流恢复率和长期存活率。但是由于胆道闭锁有的在胎内发生,有的可能发生在围生期,因此很难定义一个最佳的 Kasai 手术的临界时间点。总体来看对胆道闭锁必须保持足够高的警觉,许多专家提出对胆道闭锁进行筛查 [2,6] ,以期早日明确诊断,早日进行 Kasai 手术。  

典型的胆道闭锁见于足月产正常出生体重儿,表现为生后不久出现黄疸、大便颜色变淡和尿色加深。美国的指南提出所有足月儿黄疸持续超过 2 周龄,早产儿黄疸持续超过 3 周龄要进行胆红素检查。如果发现血中结合胆红素升高,必须进一步检查,以期尽早发现胆道闭锁和其他肝病原因。胆道闭锁时腹部 B 超常显示肝脏增大、无胆管扩张、禁食 4 小时未见胆囊或小胆囊,然而胆囊正常也不能排除胆道闭锁。肝门纤维块(三角征)是胆道闭锁的特异性表现,但依赖于操作者的经验,敏感性在 49-75%[1] 。同位素肝胆显像、十二指肠液引流、肝活检病理、逆行胰胆联合造影等也有助于鉴别诊断。  

 

2.1.2 进行性肝内胆汁淤积症  

大部分肝内胆汁淤积患儿预后良好,但也有少数会持续进展为肝硬化和肝功能衰竭。过去将婴儿肝内胆汁淤积称为“新生儿 / 婴儿肝炎”,是认为其由病原体,尤其 TORCH (弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒等)先天性感染引起。然而,近年来随着分子医学的进展,人们发现真正由 TORCH 感染引起只占其中病因的一小部分,引起肝内胆汁淤积的遗传因素越来越多被认识。进行性家族性肝内胆汁淤积症( Progressive Familial Intrahepatic Cholestasis, PFIC )是一组由于基因突变引起的、导致部分肝内胆汁淤积患儿肝病持续进展的重要原因。临床上根据 GGT 水平是否升高可分为正常或低 GGT 和伴 GGT 水平升高两种临床表型。近年来,基于分子医学的发展现已明确,表现为正常或低 GGT PFIC 至少又可分为两种:由 ATP8B1 基因突变引起的 PFIC1 型和由 ABCB11 基因突变引起的 PFIC2 型。此外,这两个基因也分别是引起良性再发性肝内胆汁淤积症( Benign Recurrent Intrahepatic Cholestasis, BRIC 1 型和 2 型的致病基因。 PFIC1 PFIC2 的临床表现类似,如新生儿期或婴儿期起病,临床表现为黄疸、瘙痒、生长发育迟缓,血生化表现为结合胆红素、转氨酶、胆汁酸升高, G GT 始终在正常范围,血胆固醇水平正常或基本正常等。  

既往国内多将此类疾病中的大部分错误地归为巨细胞病毒感染。我们课题组先通过回顾性分析,发现临床中存在类似于低 GGT 为特征的婴儿进行性肝内胆汁淤积症 [7] 。然后通过对 24 例临床表现为低 GGT 为特征的婴儿进行性肝内胆汁淤积症进行基因分析发现,大约 1/3 的病例是由 ATP8B1 基因突变引起 [8] 1/3 的病例因 ABCB11 基因突变引起 [9] ATP8B1 基因编码 FIC1 蛋白,表达于多种器官,包括肝脏、胰腺和小肠等,引起胆汁淤积的机理尚未完全明了。 ABCB11 基因编码胆盐外运泵( Bile Salt Export Pump BSEP ),是位于肝细胞毛细胆管膜面分泌胆汁酸的载体,目前在人体内尚未发现有替代途径。 BSEP 的缺陷严重影响胆盐的分泌,进而影响胆汁流的形成导致胆汁淤积。在病理上, PFIC1 表现为非特异性的胆汁淤积, PFIC2 表现为巨细胞肝炎表现,有助于鉴别 [8] PFIC1 除有肝脏表现外,还可有水样泻、听力受损、胰腺炎、生长迟缓等,肝移植后肝外症状仍然持续,且严重突变病例在移植后可发生严重脂肪性肝病,因此肝移植不是最佳的治疗手段 [10] ,胆汁转流手术对多数病例有较好的效果 [11] 2 PFIC 由于仅有肝脏受累,且又有发生肝细胞癌等风险,因此胆汁转流效果不好的病例推荐行肝移植手术 [11] 。肝移植后, 2 PFIC 的临床症状会完全消失。其他需要和低 GGT 的进行性肝内胆汁淤积症鉴别的疾病包括胆汁酸合成缺陷、 Smith-Lemli-Opitz 综合症、 ARC 综合症、先天性肝纤维化等。  

 

2.1.3 Alagille 综合症  

表现为 GGT 升高的遗传代谢性肝病包括 Alagille 综合症、 citrin 缺陷病、 MDR3 病(又称家族性进行性肝内胆汁淤积症 3 型)、新生儿硬化性胆管炎等。 Alagille 综合征是一种累及多系统的常染色体显性遗传性疾病,其表型有高度变异性,涉及肝脏、心脏、骨骼、眼睛和颜面等多个器官的病变。国外报道该病的发病率约为 1/70 000 Alagille 综合征大多数在肝脏上表现为婴儿期即开始的不同程度的胆汁淤积。黄疸是常见的表现之一,尤其在新生儿期即可出现高结合胆红素血症,部分患儿可能在儿童期有所缓解。胆汁淤积性慢性肝病严重者可出现瘙痒症,不过在 3-5 个月龄之前患儿很少出现此症状,幼儿期后较常见,无黄疸病人亦可有此表现。除此之外, Alagille 综合征病人中 85%~95% 可见心脏异常,表现为心脏收缩期杂音,多因肺动脉或外周肺动脉的狭窄引起,部分可伴有心内结构异常,包括法乐 ( ) 四联症等。脊椎异常主要表现为蝶状椎骨,约 33%~87% 的患者可有特征性的蝶状椎骨表现。眼部异常包括角膜,虹膜,视网膜及视神经乳头等异常 , (角膜)后胚胎环是最具有特征性的眼部改变 , 可见于 56%~95% 的患者,但 8%~15% 的正常人群亦可见此表现,因此诊断价值受限,只有同时存在其他异常时才有意义。面部特征为前额突出、眼球深陷伴眼距中度增宽、尖下颌、鞍形鼻、招风耳等。肾脏异常可见于 40%~50% Alagille 综合征患者,孤立肾、异位肾、分叉型肾盂、小型肾、单侧肾、双侧多囊肾及肾发育异常等为常见表现。虽然胆汁淤积是最常见的表现,但心脏异常和脑血管异常是最常见的死亡原因。 Alagille 综合征临床诊断标准为肝脏组织活检有肝内小叶间胆管数量减少及至少包括慢性胆汁淤积、心血管异常、骨骼异常、眼部异常和特殊面部特征等上述五个主要临床表现的其中三个,并排除其他可能原因。如果已知有 Jagged1 基因突变或家族阳性史时, 2 个主要标准通常即可确诊。以往认为该病主要见于西方,但近年报道该病同样是我国误诊为胆道闭锁的最常见原因 [12]  

2.1.4  Citrin 缺陷病  

Citrin 缺陷引起的新生儿肝内胆汁淤积症( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD )于 2001 年首次在日本报道由 SLC 25A13 基因突变引起,随后发现该病不仅限于日本。 2005 年一项在东亚地区的人群调查提示在日本发现的 12 SLC 25A13 基因突变在我国的携带率 1/65 ,推测的纯合率 1/17000 ,明显高于严重影响儿童健康的肝豆状核变性等遗传性疾病,尤其在长江以南地区突变携带概率更高达 1/48 ,属于最常见的遗传性疾病之一。从 2003 2009 年,我们 在就诊于复旦大学附属儿科医院的 400 例婴儿肝内胆汁淤积症中筛查了 SLC 25A13 基因最常见突变 851del4 。结果发现 8 例存在纯合突变, 30 例杂合突变。 30 851del4 杂合突变患儿行进一步分析,其中 9 例发现另一突变位点,包括 5 例为 1638Ins23 复合杂合突变, 1 例为 R184X 复合杂合突变, 3 例新发现的既往所未见报道突变。初步结果说明 NICCD 是我国婴儿期肝内胆汁淤积的重要原因,并且在我国患儿中有独特的突变存在 [13] 。如果考虑到我国存在不同于日本的突变, SLC 25A13 基因突变的实际携带率以及由此推测的纯合发生率可能更高。  

NICCD 表现为婴儿期肝内胆汁淤积、弥漫性肝脂肪变,可伴有低出生体重、低蛋白血症、凝血障碍、肝大或肝功能异常,通过无乳糖、强化中链脂肪酸的饮食干预多数在 1 岁前症状消失,进入大体正常的适应期。此期可有明显挑食、偏食,喜食高蛋白饮食,部分病例可有生长发育迟缓、胰腺炎、脂肪肝等。该病除少部分有婴儿期死亡外,其危害主要是很可能在青春期或成年后发展为由同一基因突变引起的瓜氨酸血症 II 型( Citrullinemia type II, CTLN2 表现为反复高氨血症和有关的神经精神症状,并常于发病数年后因脑水肿而死亡 NICCD CTLN2 之间如何演变以及哪些因素在其中发挥作用目前尚不完全清楚,早期在婴儿肝内胆汁淤积症中发现 citrin 缺陷显得尤其重要 NICCD 生化指标上有一些特点,比如 ALT 相对较低, AST/ALT 明显升高, AFP 明显升高,直接胆红素占总胆红素比值相对较低,此外可有低血糖、低蛋白血症、凝血功能异常等。血液和尿质谱可提供进一步的依据,但确诊需要基因诊断。  

 

2.2 儿童慢性乙型肝炎  

       自乙肝疫苗接种计划实施以来,儿童慢性 HBV 感染率明显下降。我国流调数据显示 2006 1-14 岁儿童的 HBsAg 流行率比 1992 年明显下降。其中 5 岁以下儿童 HBsAg 流行率由 1992 年的 9.7% 下降到 2006 年的 1.0% [14] 。然而,由于我国慢性 HBV 感染者基数庞大, 2005 5 月实现所有新生儿免费接种乙肝疫苗之前各地区疫苗覆盖率不均衡,儿童慢性 HBV 感染仍是不容忽视的问题。  

多数的慢性 HBV 感染儿童处于免疫耐受期,无症状,无须治疗。然而,血 ALT 持续升高超过正常值上限 2 倍以上伴病毒活跃复制持续超过 3 个月的 2-17 岁慢性 HBV 感染儿童应该考虑抗病毒治疗 [15] 。普通干扰素 a 已用于治疗慢性 HBV 感染儿童多年,优点是疗程确定、疗效比较持久、没有耐药突变株,缺点是副作用较多,不适合于肝硬化失代偿或正在接受免疫抑制治疗的患者。近年,美国 FDA 批准拉米夫定应用于 2 岁以上儿童,阿德福韦应用于 12 岁以上儿童。  

拉米夫定的优点是口服用药,起效比干扰素 a 快,同时无干扰素 a 增加肝硬化病人出现失代偿的风险,因此尤适合于失代偿性肝硬化或有肝功能失代偿危险的肝硬化病人。拉米夫定治疗 2~17 岁儿童慢性乙肝的推荐剂量为 3mg/kg/d ,最大量 100mg/d 。治疗后 1 HBeAg 转换率 23% ,对照组 13% 。继续治疗 1 年,另 21% 的儿童发生 HBeAg 血清学转换。继续随访 3 年发现,拉米夫定治疗 1 年停药病例中 82% 仍维持 HBeAg 血清学转换,治疗 2 年或以上停药病例中 90% 仍维持 HBeAg 血清学转换 [16] 。拉米夫定的缺点是长期治疗增加耐药突变株,最常见的突变株是 YMDD 变异株。患儿治疗 1 年的突变发生率为 19% ,治疗 3 年为 64% 。产生耐药突变株的患儿治疗效果明显低于无变异株患儿。  

儿童和青少年应用阿德福韦酯( ADV )的随机、双盲、安慰剂对照试验由美国和欧洲多个中心完成,超过一半的患儿曾接受过抗病毒治疗,亚裔儿童约占 25% 2~6 岁组剂量 0.3mg-1 · kg-1 · d-1 7~11 岁组剂量 0.25 mg-1 · kg-1 · d-1 12 岁以上患儿最大剂量为 10mg/d 经过疗程 48 周治疗,所有 ADV 治疗患儿 HBVDNA 明显下降。 HBeAg 血清学转换率治疗组为 16% ,对照组为 5% ADV 的病毒学和生化联合应答在 12 ~ 17 岁组效果最明显,治疗组 23% 达到 HBVDNA 下降到 103 拷贝 /mL 以下且 ALT 正常,而安慰剂对照组 0% 达到此治疗终点 [17] ,并基于此获得美国 FDA 批准用于 12 岁以上患者。阿德福韦酯在 2 岁以上, 18 岁以下的 儿童和青少年中总体耐受性良好,未发生病毒耐药。需要注意的是,成人患者 1 年耐药率为 1% 5 年耐药率上升到 29% 。关于 ADV 疗效的持久性、长期用药的变异发生率还需进行更多的临床试验。除非有肝硬化等情况,否则目前不推荐作为小年龄患儿的一线治疗 [18]  

值得注意的是在国内,拉米夫定至今无儿童剂型,目前国内指南只推荐适用于 12 岁以上有适应症的儿童。聚乙二醇化干扰素和其他核苷类似物,包括恩替卡韦、替比夫定、替诺夫韦等在儿童慢性 HBV 感染者中研究尚无发布。各种治疗策略的成本和效益尚待深入评估。对于大量的处于免疫耐受期的携带者或 ALT 水平轻度升高(低于正常上限 2 倍)者如何进行更有效的管理,从而减少其远期并发症更是急需研究的问题。去年北美儿科肝病专家发布的“儿童慢性乙型肝炎的筛查、检测和转诊指南”建议对免疫耐受期儿童每 6 12 个月检测一次 ALT AFP 水平,每 12 个月检测 HBeAg/ -HBe HBV DNA 水平;对 HCC 家族史阳性或 ALT AFP 水平升高的儿童,很多儿科专家也推荐每 1 2 年进行超声检查 [19]  

 

2.3 儿童非酒精性脂肪性肝病  

由于超重和肥胖患病率的升高, 在许多国家 非酒精性脂肪性肝病( NAFLD) 现在已经成为儿童和青少年慢性肝病的最常见原因之一。 患非酒精性脂肪性肝炎的儿童可进展为肝硬化,增加肝脏相关死亡率。儿童和青少年心血管危险性和患病率也与脂肪肝相关 [20]  

在组织学上,儿童 NASH 和成人 NASH 有很大的区别。成人 NASH 中常见的气球样变、 3 区纤维化和肝实质炎症在儿童 NASH 中很少出现。儿童 NASH 有两个典型的病理亚型。 1 NASH 在儿童中占 17% ,组织学上与成人相似,特点是脂肪变伴气球样变和小叶内炎症,可伴或不伴窦周纤维化,不伴门管区炎症。 2 NASH 51% ,是主要的组织学类型,其特征为肝脏大泡样脂肪变性同时伴有门管区炎症,伴或不伴门管区纤维化,无或小量的气球样变。儿童 2 NASH 多见于男性、小年龄组和非白种人。剩余 32% 的儿童 NASH 同时具有 1 型和 2 型的特征。儿童 NAFLD 病理的不同类型是代表不同的发病机制,还是将来都进展为典型的成人类型还不清楚 [20,21]  

目前肝脏活检是诊断 NASH 的金标准,也是确诊的唯一方法,因此也需要研究非损伤性生物学标记物,以便对脂肪肝高危的患者进行诊断。血清肝细胞凋亡标志物可区分 NASH 和良性脂肪变。与年龄和性别匹配的对照比较,肝脏中的主要中间丝蛋白 CK-18 NAFLD 儿童的肝脏和血清中有较高含量。血清 CK-18 水平与肝脏 CK-18 表达相关,并且血清和肝脏 CK-18 水平都是独立的 NASH 预测因素。与单纯脂肪变相比,以 380IU/L 为界值,诊断 NASH 特异性 94% 、敏感性 91% ROC 曲线下面积 0.93 95%CI 0.83-1.00 [20]  

很多放射学技术,包括超声、 CT MRI/MRS ,已经用于估计或测量肝脏脂肪含量。超声依赖于操作者,解释主观性太强。 CT 有电离辐射,因此非必需,最好不要用于儿童。 MR 是这三种方法中唯一可以把来自与肝脏的信号分解为水分和脂肪含量的方法,因此通过测量肝脏甘油三脂浓度来计算肝脏脂肪含量是很有前途的指标。  

对于 NAFLD NASH ,目前还没有满意的治疗药物,因此目前的处理主要是基于每个不同患者相关的危险因素进行的。治疗的总体目标是改善患者的生活质量,降低心血管和肝脏的长期患病率和死亡率。减重对儿童 NAFLD 的效果,以及减轻多少体重能得到组织学改善还不清楚。需要随机对照试验评估体重减轻对 NASH 儿童的组织学改善的影响。低碳水化合物饮食可使血清 ALT 降低和肝脏脂肪变性减轻。在肥胖青少年和成人,低糖指数饮食比低脂饮食可更好减轻体重,但是还没有在儿童 NASH 患者中实验过 [20]  

维生素 E 是一个抗氧化剂,可能对降低氧化应激有效。开放研究发现维生素 E 400~1200U ,每天口服, 2~4 个月可使肥胖儿童血清 ALT 改善。二甲双胍是唯一在儿童 NAFLD 中研究过的胰岛素增敏药物。一项初步研究显示,二甲双胍 150mg ,每天两次,六周后可改善血清 ALT 水平,并减少肝脏脂肪变性。罗格列酮和匹格列酮等噻唑类药物已经在成人 NASH 患者进行随机对照试验,似乎很有前途。由于罗格列酮的心血管安全性问题,不太可能在儿童中进行临床试验 [20]  

 

3 争议问题和发展方向  

儿童肝脏疾病谱和治疗手段正在经历快速的变化,嗜肝病毒引起的儿童急慢性病毒性肝炎发病率迅速下降,抗病毒治疗使儿童慢性病毒性肝炎的预后显著改善,期待将来会有更多的儿童抗病毒治疗选择。儿童病毒性肝炎抗病毒治疗的最佳时机以及相关的疗效预测因素仍是需要深入研究的课题。  

NAFLD 作为一种生活方式病近年来发病率显著上升,正逐渐成为儿童期最常见的慢性肝病。青少年是进展性 NAFLD 的最易感人群,在男孩中比女孩中更普遍。 NAFLD 有显著的家族聚集性。通过基因和家族研究以增进对 NAFLD 病理机制的了解是研究的优先方向之一。抗氧化剂维生素 E 和胰岛素增敏剂在儿童 NAFLD 中的作用需要更进一步临床研究。为了防止和减少 NAFLD 的疾病负担,需要增进公共健康意识和干预,促进健康饮食、运动和生活方式改善。  

随着分子医学的进步,越来越多的由遗传因素引起的儿童肝脏疾病被认识。同时,随着治疗手段的发展,遗传性肝脏疾病的预后得到改善,越来越多由遗传因素引起的肝病儿童会进入成年期;许多遗传性肝病在儿童期和成年期会有不同的临床表现,在儿童期的早期诊断、随访和干预对长期预后有显著的影响。儿童肝脏疾病谱的变化以及越来越多遗传性肝病儿童进入成年期,对于肝病医生,包括成人肝病医生现有的知识结构提出了解大的挑战,必须加强儿童和成人肝病医生间的交流和合作,更新知识,共同努力,使肝病儿童有更美好的明天。  

 

参考文献:  

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·和乙肝病人谈中医睡眠的养
·预防肝癌要从生活起居做起
症状
自查
·口腔问题居然是肝硬化信号
·性冷淡也有可能是肝硬化
·注意肝病恶化的前兆
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