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代谢性肝病的研究进展
http://www.ganbingzixun.com     点击数:8844     更新时间:2012-02-18    【查看评论
王 豪
北京大学人民医院

 

          代谢性肝病是一大类肝病,常见的包括肝 - 豆状核变性、遗传性血色病、α 1 抗胰蛋白酶缺乏、卟啉症、非酒精性脂肪性肝病、急性妊娠脂肪肝、淀粉样变、 Reye’s 综合征、遗传性酪氨酸血症、糖原累积病、脂类累积病 (Wolman’s 病、胆固醇脂累积病等 ) 、鞘脂累积病 ( 高雪氏病、尼曼 - 皮克氏病等 ) 。这些病的发病率都比较低,临床较为罕见。但近年来随着诊断水平的提高,代谢性肝病的诊断率有所上升。限于篇幅所限,本文主要介绍临床上相对较为常见的肝 - 豆状核变性、遗传性血色病、α 1 抗胰蛋白酶缺乏等三种代谢性肝病的进展状况。此外,非酒精性脂肪性肝病显然在临床上最为常见,但另有篇幅介绍,本文不再赘述。

1          - 豆状核变性 (Wilson’s disease WD)

- 豆状核变性 (WD) 是一种相对常见的肝病,我国的发病率不详,一般引用国外的流行病学数据,发病率约为 1/30000~1/100000[1,2] WD 是铜代谢障碍引起的全身性疾病,以侵犯肝脏和神经系统为主。近年来 WD 的研究进展主要在基因发病机制、暴发型 WD 的诊断、肝细胞移植以及基因治疗等。

1.1      WD 的基因发病机制:

WD 的突变基因位于第 13 号染色体的长臂上,该基因主要编码一种阳离子转运 P1B 型穿膜 ATP 酶,称为 ATP7B 酶,为铜依赖性。 ATP7B 酶具有合成和分泌双重作用,可将铜运输至肝细胞的高尔基氏体上,与铜蓝蛋白结合,并将铜分泌到胆汁中。 ATP7B 基因包含在一段长 80kb DNA 中,含有 22 个外显子。 ATP7B 基因在肝、肾和胎盘上高表达,其变异方式已报道的达 300 种以上。一般是点突变导致氨基酸的置换,但也有一些是碱基的删除、插入、错义以及剪接位点突变。分析表明,突变的方式与人种有关,其中 H1069Q 突变主要与白人有关,占白人 WD 病人的 37-63% ,但不见于中国人;而 R 778L 则主要见于中国人,占中国人 WD 30-38% 。印度的 WD 病人上述两种突变都没有 [2,4,5] 。有些严重的突变可导致 ATP7B 蛋白表达的缺失,从而导致更严重的疾病状态。由于 WD 有很多的临床类型,其诊断比较困难。目前已经研制出基因诊断试剂盒,检测 ATP7B 的变异,根据有无该基因的变异来确定 WD 的诊断。但由于该基因变异的多样化,检测试剂还不能涵盖所有的等位基因,因此还有待于改进。

食物中的铜主要在胃和十二指肠中吸收,通过门静脉到达肝脏,位于肝细胞肝窦面的铜转运蛋白 CRT1 将铜送入肝细胞。经过一种特殊的伴侣蛋白 ATOX1 将铜送至 ATP7B ATP7B 将铜转运至高尔基体,一部分与铜蓝蛋白结合,一部分送至胞浆形成小囊泡,移行至小胆管面,将铜分泌至胆汁中。当 ATP7B 酶发生变异时,不能将铜分泌至胆汁,导致铜在肝细胞内蓄积,铜的毒性导致肝细胞的损伤。此为 WD 的发病机制 [1,2,3]

1.2      暴发型 WD 的诊断:

近年来认识到有些 WD 以暴发性肝衰竭发病,早期诊断对于这些病人的治疗尤其是肝移植至为重要。很多医院不能开展对于铜的检测,这时一些常规检测项目对于诊断 WD 暴发肝衰竭就很有意义。 Korman 等报道 [5] ,对于 WD 引起的暴发性肝衰竭病人,其 ALP (IU/L):T-Bil (mg/dl)<4 时,诊断 WD 的敏感度为 94% ,特异度为 96% ,似然比为 23 AST:ALT>2.2 时,诊断 WD 的敏感度为 94% ,特异度为 86% ,似然比为 7 。血红蛋白 < 10g/dl 时,诊断 WD 的敏感度为 94% ,特异度为 74% ,似然比为 4 ;如果将 ALP (IU/L):T-Bil (mg/dl)<4 AST:ALT>2.2 结合起来,诊断 WD 的敏感度和特异度均达到 100%

1.3      肝细胞移植治疗 WD

目前还处于动物实验的阶段,但结果非常令人鼓舞。 Harmeet Malhi 等报道了这一结果 [6] 。他们使用了 Long-Evance Cinnamon 小鼠 (LEC ) 这一被公认的 WD 动物模型 (LEC 鼠的 ATP7B 基因有着天然的突变 ) 。给 LEC 鼠输入正常的 Long-Evance Agouti 小鼠 (LEA ) 肝细胞后,由于输入的肝细胞增殖数量太少,没能检测到肝内的 ATP7B mRNA ,也未能检测到小鼠肝脏中铜含量的减少和肝组织学的改善。将 LEC 鼠先进行照射和缺血 - 再灌注的预处理,并配合细胞移植前门静脉的短暂堵塞,然后再输入正常的 LEA 鼠肝细胞,则输入的正常的鼠肝细胞表现出增殖方面的竞争优势, ATP7B mRNA 检测为阳性,肝脏的铜含量减少,肝组织学改善。随访六个月后依然表现为上述结果,提示输入的肝细胞依然生存且功能正常。 Park SM 等曾经报道了类似的结果 [7] ,他们将 Long-Evance 鼠的肝细胞输入 LEC 鼠的脾内,然后也在移植鼠的肝内检测到了 ATP7B mRNA ,并检测到了胆汁中铜的分泌及肝组织学的改善。该结果提示,在 WD 的小鼠输入正常的肝细胞,可以使肝脏的铜减少并改善肝脏的组织学损伤。

1.4 基因治疗:

这方面的研究不多,曾有人用腺病毒或慢病毒作为载体,将 ATP7B 基因导入 WD 模型小鼠 (LEC) ,但转化效率很低,而且持续时间短,临床意义不大 [2]

 

2   a1- 抗胰蛋白酶缺乏 (AATD)

该病在我国的发病率很低,近 10 年的文献检索只有个案报道,未见有大宗病例的总结。而国外的流行病学数据显示该病的发病率较高,美国的数据为 1/3000~5000 ,远超过 Wilson 氏病。

2.1 AATD 的基因发病机制 [8,9,10,11]

AATD 是一种常染色体隐性遗传病,其基因位于 14 号染色体的长臂上 (14q32.1) ,称为 SERPINA1 基因 ( 也称为 Pi 基因 ) ,长度约 12kb ,编码 52kD 的单链糖蛋白,即 a1- 抗胰蛋白酶 (AAT) ,包含 394 个氨基酸残基。 AAT 是一种丝氨酸蛋白水解酶抑制剂,可强有力地抑制中性粒细胞的弹性蛋白酶,主要在肝脏合成。 AAT 还是一种急性期蛋白,在炎症时可升高 4 倍以上。 AAT 的主要功能是灭活中性粒细胞的弹性蛋白酶和其他的内源性丝氨酸蛋白水解酶。目前已经确定的 SERPINA1 等位基因超过 100 个,其中大约有 30 个有临床意义。等位基因的命名是根据变异体在酸性条件下进行聚丙烯酰胺等电聚焦电泳时的移动位置确定的。如最常见的正常变异体在电泳时移动到中部的位置,命名为 M ;移动到最高等电点位置的命名为 Z S 则位于 M 带和 Z 带之间。根据血清中 AAT 的水平和其分子的功能状态,将 Pi 基因分为四组:正常组 (M 等位基因 ) 、缺陷组 ( 血清 AAT 水平低于正常的 1/6 ,即 S Z 等位基因 ) 、功能障碍组 ( 血清水平 AAT 正常,但功能下降,例如 F 和匹兹堡等位基因 ) 和无功能组 ( 血清中测不出 AAT ,为 QO 等位基因 ) 。缺陷组、功能障碍组和无功能组都与临床疾病有关。 M 等位基因共有 6 个,互相之间仅有单碱基的突变,且不影响功能。超过 90% 的人群是 M 基因。 S Z 突变都只有一个氨基酸的置换,即 Glu 264 Val (S 基因 ), Glu342Lys(Z 基因 ) Z 基因的纯合子所表达的 AAT 仅相当于 M 基因的 10-15% S 基因的纯合子所表达的 AAT 相当于 M 基因的 60% Pi*SZ 杂合子表达的 AAT 相当于正常人的 37% Pi*MZ 约为正常人的 50% Pi*MS 约为正常人的 80%[9] 。基因突变与肝病和肺病的关系见下表 (Edwin K 等, NEJM 2009)[8]  

AATD 与相关疾病风险的诊断检测

等位基因变异              蛋白表型      血清 AAT 水平    COPD 风险    肝病风险

ZZ (Pi*ZZ)                  Z              非常低          非常高        

Z+ 空基因 (Pi*ZNull)             Z              非常低             非常高      不清楚

MZ (Pi*MZ)               MZ               中度           可能增加     可能增加

M+ 空基因 (Pi*MNull)             M               中度            不清楚        

SZ (Pi*SZ)                 SZ                            增加       可能增加

空基因 + 空基因 (Pi*NullNull)                                 非常高        

 


AATD 的发病机制现在也已经清楚。当 AAT 减少时,不能有效地保护肺脏对抗中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶,从而导致肺气肿的发生。新的研究发现,单纯 AATD 并不都引起 COPD ,还必须有辅助因素如吸烟才可导致 COPD 。这是由于吸烟导致 AAT 中的甲硫氨酸被氧化, AAT 的功能下降所致。而肝脏的损伤机制则是由于 Z AAT 因自身缺陷而发生分子折叠、聚合,并在肝细胞的内质网中蓄积,导致肝细胞的损伤。对于 Pi*Null ,因为完全不能产生 AAT ,所以反而没有肝脏的损伤,但有肺的损伤 [8,10]

2.2  AATD 的诊断:

AATD 的诊断包括三个步骤,首先是检测血清中的 AAT 水平,如果降低则有助于诊断。但对于有基因缺陷的杂合子,检测 AAT 水平可能不够准确,尤其是在病人出现炎症的情况下, AAT 水平可以升高至正常水平。第二个步骤是 AAT 蛋白表型的检测,一般用等电聚焦电泳的方法。该方法的缺点是在 PI Null+Null 的情况下,血中没有 AAT 故检测不出。第三个步骤是检测 Pi 的基因型。目前已经有商业化的试剂,但只能检测最常见的两种变异,即 S Z ,其他类型不能检出。

2.3  AATD 的治疗:

关于 AATD 的治疗,目前最有效的方法是补充 AAT 。其机制是通过补充 AAT ,提高血浆和肺内的 AAT 水平,而足够浓度的 AAT 可以防止肺脏的进一步损伤,终止疾病的进展。但补充 AAT 对于肝脏的损伤无效,因为肝脏的损伤机制是由于肝脏自行分泌的异常的 AAT 蓄积在肝细胞所致,补充正常的 AAT 无济于事。因此,对于严重的肝脏损伤,只能考虑原位肝移植。补充 AAT 可通过静脉途径或吸入给药。静脉给药一般使用人血来源的纯化的 AAT 制剂,目前已为美国 FDA 批准用于治疗。而通过吸入途径给药的 AAT 有人血来源的和基因重组的两种,但吸入途径给药还在进行临床试验,并未获得批准。也有人应用激素衍生物来诱导机体产生和分泌内源性的 AAT ,如达那唑和他莫昔芬等。静脉输入 AAT 的方法一般是每周一次给 AAT 60mg/kg 体重,使 AAT 血清浓度达到阈值 11 m M/L 以上。研究发现,高于该阈值可预防肺损伤的发生。而每周一次给药,则是根据 AAT 的血清半衰期确定的。目前,该方案已成为 AAT 补充疗法的标准方案。几项随机对照临床试验证明该方法可改善肺实质的损伤,而且副作用很小。缺点是该产品价格昂贵,一般人难以承受 [12,13,14]

 

3 血色病

血色病是一种常染色体隐性遗传性疾病,由于基因变异导致人体的铁代谢异常,体内的铁负荷过高,从而引起肝硬化、肝癌、糖尿病、心力衰竭等疾病。

3.1 HFE 基因突变:

1996 年确定了位于第 6 号染色体短臂的 6p21.3 基因 HFE 与遗传性血色病有关。 HFE 编码的蛋白与 MHC-I 类抗原蛋白相似,且与 b 2 微球蛋白密切相关。血色病可大致分为 HFE 相关与 HFE 不相关两类 [15,17] 。大约 80% 的遗传性血色病人是 HFE C282Y 纯合子突变 ( 来源于父、母的 HFE 基因均为 C282Y) ,即 HFE 蛋白质的第 282 位的半胱氨酸变成了酪氨酸。另一个重要的突变方式是 HFE H63D ,即第 63 位的门冬氨酸置换为组氨酸。在临床上,只有 C282Y 的纯合子和 C282Y/H63D 的杂合子才可能发展为铁负荷过量。 C282Y 突变在白种人高发,其中纯合子约 3-5 ‰,杂合子约 10% 。而在非白种人包括亚洲人,几乎见不到 C282Y 突变。新的研究发现,除了 HFE C282Y 变异以外,还必须有一些辅助因素才能导致铁负荷过量的发生。这些辅助因素包括后天获得性的和先天的因素。获得性因素包括摄入血红蛋白过多可增加铁蛋白血症;急性炎症可降低铁负荷;饮茶可减少放血治疗的次数;肝功能障碍尤其是酒精所致者可加重铁负荷;质子泵抑制剂可减少 C282Y 纯合子病人的放血。先天因素包括女性铁负荷低于男性,而子宫切除和早期绝经可增加铁储存;一些与铁的调节有关的基因因子也与此有关。

3.2 血色病的分类 [15,16,19]

(1) 1 型血色病:即 HFE 相关性血色病,包括 C282Y/C282Y 的纯合子和 C282Y/H63D 的杂合子;

(2) 2 型血色病:幼年型血色病 (Juvenile hemochromatosis) ,罕见,严重,主要影响青少年和 30 岁以下的成年人,对心脏和内分泌系统有明显的影响。又可分为两种遗传类型:

2A 型:发病机制是 1 号染色体上血幼素 (hemojuvelin) 基因的突变,常见突变类型是 G320V

2B 型:发病机制是 19 号染色体上铁调素 (hepcidin HAMP) 基因的突变,

(3) 3 型血色病:发病机制是第 7 号染色体上转铁蛋白受体 2(Transferrin Receptor 2 TFR2) 基因的罕见突变;该型临床上类似于 1 型血色病。

(4) 4 型血色病:也称为膜铁转运蛋白病 (Ferroportin Disease) 。该型是第 2 号染色体上膜铁转运蛋白 (SLC 40A1) 基因突变导致。该型比 2 3 型相对多见,已发现于欧洲人、非裔美国人、澳大利亚人、亚洲人和印度人。该型是唯一的显性遗传性血色病。也可以分为两型:

  4A 型:常见类型,表型特点是血浆转铁蛋白饱和度正常或降低,有非常明显的巨噬细胞中的铁沉积。

  4B 型:变异型,临床上类似于 1 型和 3 型血色病,血浆转铁蛋白饱和度升高,有非常明显的脏器实质的铁沉积,肝脏损伤常见。

3.3 血色病的发病机制 [15,20,21]

  (1) 铁调素机制 (hepcidin) :铁调素是一种 25 个氨基酸的短肽,主要在肝细胞合成,脂肪细胞、巨噬细胞也有少量产生。铁调素是调节身体铁代谢的主要因子,可调节来自于十二指肠上皮细胞、巨噬细胞和胎盘细胞的铁进入血浆。血液中的铁调素和细胞膜上的输出型膜铁转运蛋白 (ferroportin) 结合,使 ferroportin 进入细胞内并降解。最后使得细胞中的铁排出减少。因此,铁调素可通过降低细胞释放铁入血而导致低铁蛋白血症。铁调素缺乏是 1 2 3 型血色病的主要发病机制。相应的基因突变导致肝脏的铁调素合成减少,并进而导致输出型膜铁转运蛋白活性增强。结果一方面导致十二指肠的铁吸收增加,另一方面使脾脏释放铁入血增加。总体结果是血浆铁浓度增加,主要是非转铁蛋白结合铁 (NTBI) 增加。 NTBI 可迅速被肝脏、胰腺和心脏摄取,导致脏器实质的铁过多。在 NTBI 中有一种成分称为不稳定血浆铁,当血浆转铁蛋白饱和度超过 75% 时,则很容易产生活性氧而成为有潜在破坏能力的铁。在 4B 型血色病,膜铁转运蛋白因变异而对抗铁调素的活性。结果导致铁调素功能下降,膜铁转运蛋白因降解减少而功能增强,产生同 1 2 3 型血色病一样的结果。

(2) 膜铁转运蛋白 (ferroportin) 机制: 4 型血色病的发病机制是由于膜铁转运蛋白基因突变,功能缺陷导致巨噬细胞释放铁减少,铁负荷增加。

3.4 血色病的治疗:

  (1) 静脉放血疗法 [18] :依然是目前血色病的主要治疗方法。每周放血 500ml ,直至血清铁蛋白浓度达到 20-50 m g/L 。放血疗法通过降低血清转铁蛋白,可以去除所有组织内有害的铁沉积,改善肝脏纤维化。

(2) 口服去铁螯合剂 [20,21] :适用于不能做放血治疗的病人。常用药物为去铁胺、去铁酮、 Deferasirox 等。

(3) 补充铁调素或膜铁转运蛋白:目前还处于理论阶段。

(4) 肝移植:是一种有争议的治疗,结果不理想。

 

 

参考文献

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2. Michael L. Schilsky   Wilson disease: Current status and the future    Biochimie 2009, 91:1278-1281

3. Peter VE van den Berghe and Leo WJ Klomp    New developments in the regulation of intestinal copper absorption     Nutrition Reviews   2009 67(11):658-672

4. Aftab Ala, Ann PWalker, Keyoumars Ashkan, James S Dooley, Michael L Schilsky    Wilson’s Disease    Lancet 2007; 369:397:408

5. Jessica D. Korman, Irene Volenberg, Jody Balko, et al     Screening for Wilson disease in acute liver failure: a comparison of currently available diagnostic tests    Hepatology 2008; 48:1167-1174

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9. Roberta J. Richmond, Kathleen M. Zellner     a 1 Antitrypsin deficiency: incidence and implications    Dimens Crit Care Nurs 2005; 24(6):255-260

10. N A Kalsheker     a 1-Antitrypsin deficiency: best clinical practice    J Clin Pathol 2009; 62:865-869

11. Aleksandra Topic, Tamara Alempijevic, Aleksandra Sokic Milutinovic & Nada Kovacevic   Alpha-1-antitrypsin phenotypes in adult liver disease patients    Upsala Journal of Medical Sciences.   2009; 114:228-234

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14. Caitriona McLean, Catherine M Greene, Noel G McElvaney     Gene targeted therapeutics for liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency     Biologics: Targets & Therapy 2009; 3:63-75

15. Pierre Brissot, Marie-B é reng è re Troadec, Edouard Bardou-Jacquet, et al   Current approach to hemochromatosis    Blood Reviews   2008; 22:195-210

16. Nathan Subramaniam    Non-HFE haemochromatosis    World J Gastroenterol 2007; 13(35):4690-4698

17. Steven G. Gray, John Crowe, Matthew, W. Lawless     Hemochromatosis: as a conformational disorder      The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 2009; 41:2094-2097

18. Paul Clark, Laurence J Britton, Lawrie W Powell     The diagnosis and management of hereditary haemochromatosis.    Clin Beiochem Rev 2010; 31:3-8

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21. Laura Fregonese and Jan Stolk    Hereditary alpha-1-antitrypsin deficiency and its clinical consequences.     Orphanet Journal of Rare Diseases 2008; 3(16):1-9

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