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转化医学与肝病
http://www.ganbingzixun.com     点击数:4893     更新时间:2012-02-18    【查看评论
刘杰
复旦大学消化疾病研究所,复旦大学附属华山医院消化科

 

 

    

 

1 转化医学起源及现状:  

1.1 概念:  

转化医学( translational medicine 或转化研究( translational research ),是近年国际医学研究领域出现的新概念,是分子生物学(基因组学和蛋白质组学)和生物信息学发展的时代产物,倡导实验室基础研究与临床医学实践及药物开发的双向转化( B to B 模式),以患者需求为导向开展医学科学实践( patient driven research process )。  

 

1.2 产生背景:  

1 )基础研究与临床应用脱节;( 2 )恶性肿瘤及心脑血管病、糖尿病等慢性病是多病因疾病,发病机制复杂(遗传、环境、营养、免疫等)、疾病异质性大,呼唤基于分子分型的个体化治疗;( 3 )医学研究模式已进入从微观到宏观,整合系统生物学时代;( 4 )基础研究、临床实践和新的诊疗手段研发的人员、场所、途径等方面全面整合,以提高效率、消除隔阂、缩短径路。  

 

1.3 任务:  

打破基础研究与临床医学之间的屏障,在基础科学研究者和临床医生之间架起桥梁,跨越基础科研与临床应用及不同专科分支间的鸿沟,使基础科研成果最有效地为临床和新药研发所用;同时将临床实践中亟待解决的问题及时反馈给基础科研者引导其研究方向,最终使病人受益。  

 

1.4 中心环节:  

生物分子标志物( biomarker )的鉴定和应用、关键病理生理通路控制或调控分子的确定、新鲜龙头综合学科建立与渗透、研发与产业化快通道转化。  

 

1.5 国际发展现状:  

1 pubmed 检索题名中包含有转化性研究或转化性医学的医学领域文章已超过 630 余篇,包括知名杂志如 Nature Science JAMA Lancet Cancer 等;( 2 2003 BioMed Central 集团创办转化医学专业期刊 “The Journal of Translational Medicine” ,并设立奖项 “The Excellence in Translational Medicine Award” ;( 3 2005 年,苏格兰与惠氏制药合作投资 5000 万英镑启动世界上第一个转化医学合作研究中心;( 4 2007 年起 NIH 以每年 2 5 亿美元的资助力度推进转化性医学研究,预计到 2012 年将资助建立起 60 个转化性研究中心( Clinical and translational science centers: CTSCs )。 2006 年起, NIH 还开始实施了临床与科研成果转化奖励计划 CTSAs 。英、德等国也相继成立转化医学研究机构;( 5 )多家国外知名大学如美国斯坦福大学设立转化医学继续医学教育网站。( 6 2009 年, Science 开辟了新的子刊物 ScienceTranslational Medicin (科学 - 转化医学)。 Nature medicine 等也辟有转化医学专栏。  

 

1.6 国内发展现状  

1 )复旦大学生物医学研究院成立国内首个转化医学中心 出生缺陷研究中心 ;( 2 )厦门大学生物医学研究院成立国内转化医学中心;( 3 )中科院上海生命科学研究院与交通大学医学院合作建立生物医学转化型研究平台;( 4 )中山大学癌症中心曾益新院担任 The Journal of Translational Medicine 亚洲评委暨 The Excellence in Translational Medicine Award 评委。  

 

1.7 目前存在的问题    

1 )转化医学教育的欠缺,亟待建立相应的网站及在课堂教学和继续教育中贯彻这一理念,为培育转化医学时代的临床医师提供可能。( 2 )转化医学平台仅限于部分大学及研究机构,无法最高效率地整合资源,在学科交叉基础上促进新的研究思路和模式的产生;( 3 )基础研究成果产业化的快速通道尚未建立。( 4 )国内鼓励转化医学研究的政策如基金支持、奖项设立等仍属空白。  

 

2 肝病转化医学进展  

肝病领域作为国际医学领域发展较为活跃的领域之一,转化医学研究也取得了重要的进步,主要的进展在于有转化价值的分子标志物的鉴定,而治疗药物的进展相对迟缓。  

2.1 新的标志物资源:胆汁    

人体胆汁日益成为一个重要的生物标记物资源库,尤其是对肝脏(肝细胞肝癌)、胆管(胆管癌),胆囊和胰腺的肿瘤。胆汁中含有丰富的肿瘤细胞代谢途径相关代谢产物还需归功于胆囊的位置与病源相近。而近年来方法学上的进展也使得与肝胰胆管疾病相关的胆汁中的代谢产物可以被验明,例如使用体内核磁共振质谱分析。  

 

2.2 新的研究模型:斑马鱼    

迅速发育的脊椎动物斑马鱼是一个研究胚胎发育肝脏起源的可喜模型。在透明斑马鱼进行的研究已经发现了肝脏起源过程中重要的保守进程和其他一些令人兴奋的结果。使用斑马鱼来研究肝脏发育具有优势,并与老鼠模型互补。斑马鱼模型还可应用到肝胆疾病研究,如药物筛选模型。斑马鱼为发育生物学和转化研究提供了共享平台,也为肝脏发育和疾病研究提供了创新性方法。肝脏如何起源涉及到转录调控、细胞间相互作用、信号途径、细胞增殖和凋亡调控和形态发生过程。而且,阐明肝脏祖细胞在肝脏受损时的激活机制,及成人肝细胞如何再生,有可能为肝衰竭患者体外肝移植的进展奠定基础。而且,肝脏发育过程中的关键进程通常在肝脏致病过程中同样存在,因此,斑马鱼模型在肝脏研究的应用可能大大促进肝脏的转化研究。  

 

2.3 疾病相关分子标志物的鉴别  

2.3.1 NAFLD    

肝细胞脂肪化是 NAFLD 后续病变发生的必备条件。其病理机制涉及氧化应激反应、细胞凋亡的改变、炎性因子的参与和纤维化发生和进展。 1 )氧化应激反应相关分子在 NAFLD 的诊断和转归预测方面的研究结果比较矛盾,尚无统一结论。 2 )炎性因子脂联素 adiponectin :老鼠模型发现补充 adiponectin 可导致脂肪肝的加剧和 TNF-α 的降低。在人体,与单纯脂肪肝相比, 77% NASH 脂联素 <10 μg/mL ,差异有显著性。 3 )从 NASH 中鉴别出进展期肝纤维化患者较从单纯脂肪肝中鉴别出 NASH 更为重要。 Leptin 发现于 1994 年,是一种 167 个氨基酸的蛋白,动物模型显示有促进纤维化作用,但在人体研究显示其与脂肪肝和纤维化无关。高铁血症与 NAFLD 的发生密切相关, 1/3 病人可发现有高铁血症。另有研究显示高铁血症与肝脏纤维化的严重程度有关。 4 retinol binding protein 4 (RBP4) 视黄醇结合蛋白 4 是脂肪细胞的产物,与胰岛素抵抗的发生有关,近期研究显示可作为 NAFLD 发生的独立的预测因子, Recently, Petta et al. 的研究结果显示, HCV 和脂肪肝, NAFLD 病人 RBP4 水平均显著增高,在 NAFLD 病人, RBP4 水平与肥胖和胰岛素抵抗有关。提示可作为脂肪肝的一个有效地分子标志物。 5 )凋亡相关分子 CK18 片段是肝细胞发生凋亡时 caspase 家族的最主要的底物, CK-18 显著增高可作为 NAFLD 的标志物,与 NAFLD 进展为肝纤维化有关。 NASH 治疗后 CK-18 明显降低,提示可也用于评估治疗反应。但目前用于 NAFLD 的诊断的灵敏度和特异性尚无结论,此外, CK18 NAFLD 是否有预后价值,也有待明确。 6 )抵抗素 Resistin 10KD 94 个氨基酸。在脂肪组织高表达。是动物模型高脂饮食诱导的肝胰岛素抵抗的主要因子,但是在人体的研究结果尚存争议。  

2.3.2 肝癌    

1 GP73 是功能未知的 型高尔基体跨膜蛋白,在成人巨细胞性肝炎患者的肝细胞中首次发现,正常肝细胞表达很少甚至不表达,肝细胞损害(如肝癌、肝硬化进展期、急性肝炎)时表达增高,可以作为衡量有无肝细胞损害的有效血清标志物; 2007 Nature Medicinehe 2008 Hepatology 发表的一项多中心 RCT 研究指出, GP73 诊断肝癌的灵敏度和特异性高于 AFP ,有望取代 AFP 成为新的 HCC 标志物,并确立了界定值。但该结果仅纳入了 HCV 相关 HCC ,且不同种族、不同的病毒基因型可能影响 GP73 的基线数值,目前国际上正在进行大样本的验证,中国作为肝病大国,仅见一项小样本研究。 2 Glypican 3 硫酸类肝素蛋白多糖家族成员,引人注意的是, GPC-3 可通过 wnt 通路刺激 HCC 的增值生长,但是近年的一项来自日本的大样本研究,未能发现 GPC3 HCC 和慢性肝病中存在差异。 3 Galectins    凝集素家族的成员,可与细胞表面的糖蛋白和糖脂识别,启动细胞内分化增值生存迁移等多种信号通路。 4 MUC1 :调节细胞粘附功能的分子,可作为 HCV 相关性慢性肝病的纤维化标志物,与肝脏细胞的再生程度有关。  

2.3.3 肝硬化癌变预警新分子群  

现有的关于肝癌的研究多为早诊标志物的鉴定,作为肝癌的重要癌前病变,肝硬化癌变尚无可靠的预警标志。 URGs 新分子群是通过抑制差减杂交新近发现并克隆的一组国际尚未见报道的新基因,其中 3 个为乙肝病毒上调基因命名为 URG4 7 11 Up-Regulated-Gene ),一个为下调基因命名为 HuSui1 。功能学研究显示该组基因与包括肝癌在内的多种肿瘤的发生和发展密切相关。初步对上述新克隆的分子单独或联合在一组具有完整随访资料的肝硬化病人进行血清学监测,发现此组基因可对肝硬化癌变提前 2-3 年预警价值,并可对肝癌的复发和预后进行随访和监控,具有重要的临床转化价值  

 

2.4 疾病机理研究的进展     

罹患乙肝的男性会比女性更容易得肝癌。近期来自台湾成功大学和南加州大学的团队的研究发现,性激素在引起与乙型肝炎有关的肝癌中发挥重要作用, HBV 病毒基因组中含有一个特别的可特异性地吸引雄性激素受体的 DNA 片断,肝细胞中的雄激素受体可与该片断结合并激发出对肝组织的一连串的损害。以雄激素受体作为靶标可以明显地抑制小鼠中的癌症生长。这项研究提升雄激素受体可作为肝癌治疗的一新的靶标。  

 

2.5 病理分类和分子分型    

分子遗传学,病理学的进展使得可通过通过独特的分子特征对肝脏实体进行病理分类,如肝腺瘤分型;血管扩张症的结节性增生重新分类为血管扩张腺瘤。将青少年色素沉着症和小儿非酒精性脂肪性肝炎与成人型区分等。通过 Wnt-β-catenin 通路分子标记,可将肝细胞癌在分子水平分类,对于新靶点的研发和肝细胞癌个体化治疗非常重要。  

 

2.6 治疗相关的进展    

2.6.1 肝细胞生长因子( HGF    

最早分离自暴发性肝衰竭患者血浆,已证实有多种生理功能,不仅可以刺激肝细胞再生,还可以刺激干细胞的增值 并在干细胞的分化过程中发挥重要的作用,体内研究还发现有抗凋亡因子活性。 2005 年这一来自日本的研究小组启动了重组人肝细胞生长因子( rh-HGF 0.6 mg/m2/day 连续 13 天)对暴发性肝衰竭的 I/II 临床试验, rh-HGF 0.6 mg/m2/day 连续 13 天给药,初步证实了药物的安全性, 4 例病例仅在静脉给药后血压轻度下降。治疗结果, 2 例入组后 68 28 天死亡,另 2 例生存、初步显示其可能成为新的治疗手段。  

2.6.2 NASH 新靶点的探索    

TNFaα NASH 发病中的重要作用使得其抑制剂的治疗备受重视。一项采用其非特异性抑制剂己酮可可碱( Pentoxifylline )进行的研究显示, 20 NASH 患者给予该药 1200 mg/ 天, 12 个月后血清转氨酶显著下降,但缺少组织学随访依据。英孚利西单抗在实验模型中可以改善 NASH 病变,有望用于人体,但其对酒精性肝炎病人的不良反应是主要的限制。脂联素在动物模型可发挥保肝作用,对 NASH 有效,是迄今最有希望用于临床的新靶点,有待大型队列研究。 IL-6 受体抗体 tocilizumab 已经成功用于类风湿性关节炎,研究显示该抗体也有望用于 NASH  

2.6.3 血管靶向治疗的新适应症    

靶向血管的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼( Sorafenib )已成功用于抗肿瘤治疗。 2007 年一项 HCC 靶向治疗的 III 试验证实该药对 HCC 也有效,口服索拉菲尼可使进展期 HCC 的生存期延长 3 个月( 10.7 vs 7.9 )。此外,随着血管生成与门脉高压形成和进展关系的深入认识,酪氨酸激酶抑制剂在门脉高压和肝硬化治疗领域也开始引起重视,肝硬化的鼠模型中发现索拉菲尼对脾脏、肝内和门脉侧枝循环均有作用。已有对肝硬化和 HCC 病人的实验结果发表,每天一次给予索拉菲尼口服,共 2 周后,发现病人脾新生血管压力下降近 80% ,显著减弱了脾脏的高动力循环状态和体循环的高动力状态,门体侧枝循环的压力降低 18% ,门脉压降低 25% ,肝损伤和纤维化血管生成等均显著改善。这一结果是否提示血管靶向治疗可以作为肝硬化门脉高压的策略之一,尚需大量的临床研究证实。  

2.6. 4 HCV 治疗  

抗血脂他汀类药物美伐他汀和辛伐他汀与 HCV 多聚酶或蛋白酶抑制剂联合,对 HCV-1b 有治疗作用, 预示他汀类药物可能具有协同的抗病毒作用,但这项研究仅限于该两种药物,且是体外研究  

 

2.7 临床疑难肝病研究    

转化医学的一个重要方面是从临床到实验室的研究,即从病例出发的研究。我国拥有丰富的临床疑难病例资源,但大量的研究仅停留在个案报道,缺少采用先进的基础研究手段深入探讨机理和新的治疗策略的病例研究。近期由我国学者发表在 Nature 系列杂志 Nature Clin Pract Oncol 的病例研究可作为此类科研的范例。该研究从一例发热伴慢性肝损害的病例出发,通过腹腔穿刺,肝、肾、骨髓、淋巴结及皮肤活组织检查等,确诊了该病系多中心混合型 Castleman s 病的一种特殊类型,并采用免疫组化、共聚焦显微镜检、 ELISA 、流式细胞分析及 PCR 等技术,系统研究了该病的病因学,明确了该病为异常浆细胞增生分泌环氧合酶 -2 COX-2 )导致,证实了 COX-2 在多中心混合型 Castleman s 病病理损害中的关键作用,并率先将其抑制剂应用于 Castleman s 病的临床治疗,并取得成功并成功地指导了临床治疗。该病例也被推举为美国及欧洲临床医师的继续医学教育教材。  

 

主要参考文献:  

[1]     Bruce Albert The Art of Translation. Science 2009 326(9):205

[2]     刘杰,吕有勇   医学科研选题来源于临床:浅析转化医学 . 中华医学杂志 2008 88(38):1-2  

[3]     Sirica AE, Nathanson MH, Gores GJ, Larusso NF.Pathobiology of biliary epithelia and cholangiocarcinoma: proceedings of the Henry M. and Lillian Stratton Basic Research Single-Topic Conference.Hepatology. 2008 Dec;48(6):2040-6.  

[4]     Chu J, Sadler KC.New school in liver development: lessons from zebrafish. Hepatology. 2009 Nov;50(5):1656-63.  

[5]     Koziel MJ. Translational research in liver disease.Hepatology. 2008 Oct;48(4):1028-9.  

[6]     Wieckowska A, McCullough AJ, Feldstein AE. Noninvasive diagnosis and monitoring of nonalcoholic steatohepatitis: present and future.Hepatology. 2007 Aug;46(2):582-9.  

[7]     Riener MO, Stenner F, Liewen H, Soll C, Breitenstein S, Pestalozzi BC, Samaras P, Probst-Hensch N, Hellerbrand C, Müllhaupt B, Clavien PA, Bahra M, Neuhaus P, Wild P, Fritzsche F, Moch H, Jochum W, Kristiansen G.Golgi phosphoprotein 2 (GOLPH2) expression in liver tumors and its value as a serum marker in hepatocellular carcinomas. Hepatology. 2009 May;49(5):1602-9.  

[8]     Lian Z, Liu J, Wu M, Wang HY, Arbuthnot P, Kew M, Feitelson MA. Hepatitis B x antigen up-regulates vascular endothelial growth factor receptor 3 in hepatocarcinogenesis. Hepatology. 2007 May 30;45(6):1390-9    

[9]     Du R, Xia L, Sun S, Lian Z, Zou X, Gao J, Xie H, Fan R, Song J, Li X, Liu J, Fan D.URG11 Promotes Gastric Cancer Growth and Invasion by Activation of beta-Catenin Signaling Pathway. J Cell Mol Med. 2008 Dec 24.  

[10] Liu J, Lian Z, Han S, Waye MM, Wang H, Wu MC, Wu K, Ding J, Arbuthnot P, Kew M, Fan D, Feitelson MA. Downregulation of E-cadherin by hepatitis B virus X antigen in hepatocellular carcinoma.   Oncogene. 2006 Feb 16;25(7):1008-17                                

[11] Lian Z, Liu J, Li L, Li X, Clayton M, Wu MC, Wang HY, Arbuthnot P, Kew M,Fan D, Feitelson MA. Enhanced cell survival of Hep3B cells by the hepatitis B x antigen effector,URG11, is associated with upregulation of beta-catenin. Hepatology. 2006 Feb 22;43(3):415-24.  

12 Wu MH, Ma WL, Hsu CL, Chen YL, Ou JH, Ryan CK, Hung YC, Yeh S Chang Chawnshang.Androgen Receptor Promotes Hepatitis B Virus–Induced Hepatocarcinogenesis Through Modulation of Hepatitis B Virus RNA Transcription. Sci Transl Med  2010 32(2) p 32ra35  

13   Ido A, Tsubouchi H. Hepatol Res. Translational research to identify clinical applications of hepatocyte growth factor.2009 Aug;39(8):739-47. Epub 2009 Jul 13.  

14   Mejias M, Garcia-Pras E, Tiani C, Miquel R, Bosch J, Fernandez M Beneficial effects of sorafenib on splanchnic, intrahepatic, and portocollateral circulations in portal hypertensive and cirrhotic rats. Hepatology. 2009 Apr;49(4):1245-56.  

15   Delang L, Paeshuyse J, Vliegen I, Leyssen P, Obeid S, Durantel D, Zoulim F, Op de Beeck A, Neyts J. Statins potentiate the in vitro anti-hepatitis C virus activity of selective hepatitis C virus inhibitors and delay or prevent resistance development.Hepatology. 2009 Jul;50(1):6-16.  

16 Salvatore Albani & Berent PrakkenThe advancement of translational medicine—from regional challenges to global solutions. Nature Medicine 2009 15(9):1006-9  

17   Liu J, Han S, Ding J, Wu K, Miao J, Fan D. COX2-related multicentric mixed-type Castleman's   disease in a young man. Nature Clin Pract Oncol. 2005 Jul;2(7):370-5

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