【关键词】
动脉硬化;
脂肪肝;
肥胖症;
胰岛素抗药性
Relationship between carotid atherosclerosis and nonalcoholic fatty liver diease
ZHANG Yi, XU Shang-hua.
【
Key words
】
Arteriosclerosis;
Fatty liver;
Obesity;
Insulin resistance
【
First author’s address
】
First Department of Cardiology, First Hospital in Nanping City, Nanping Fujian 353000, China
Corresponding author:
XU Shang-hua, Email: xshanghua@ 163.com
非酒精性脂肪肝(
NAFLD
)通常与代谢综合征(
MetS
)的特征密切关联,是
MetS
在肝脏的表现。范建高和徐铭益
[1]
提出脂肪肝与动脉粥样硬化及冠心病关系密切。
Brea
等
[2]
发现
NAFLD
独立于其他典型的
MetS
特征,而与颈动脉内膜中层厚度(
IMT
)、斑块形成存在紧密联系,可独立预测颈动脉粥样硬化(
CAS
),并与其进展相关联。但
CAS
与
NAFLD
的相关机制仍在探讨中,国内关于
CAS
与
NAFLD
的机制研究报道甚少。因此,本研究从腹型肥胖、胰岛素抵抗、血脂紊乱、炎症反应及脂联素异常五方面探讨联系两者的机制
,
旨在从反面验证
NAFLD
是
CAS
等心血管疾病的一个危险因素。
一、资料与方法
1
.对象:收集
2008
年
2
月
-10
月在本院心内科及消化内科住院的
30
~
75
岁
CAS
伴
NAFLD
患者,纳入联合患病组,单纯
CAS
患者纳入对照组。
NAFLD
诊断标准参照《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》
[3]
。
CAS
按颈总动脉壁
IMT
≥
0.9mm
定义,检测部位选择双侧颈总动脉,由两名高年资超声医师同时作出超声诊断。
2
.血清标本的采集及保存:收集资料并用表格法记录相关资料,测量腰围(
WC
)并计算人体质量指数(
BMI
):
BMI=
体质量(
kg
)
/
身高
2
(
m2
)。所有患者均抽取禁食
12h
的清晨空腹肘静脉血
3ml
,待自然凝固后
3h
内用低速离心机(
KDC-1042
,购自科大创新股份有限公司中佳分公司)
3000r/min
离心
10min
血清,于
-90
℃
低温冰箱保存待测,按收集时间顺序分批次检测。
3
.
血清指标的测定:胆固醇(
CHOL
)、甘油三酯(
TG
)、低密度脂蛋白(
LDL-C
)、空腹血糖(
FBG
)及超敏
C
反应蛋白(
hs-CRP
)经过标准化检验,采用全自动生物化学分析仪(
LX-20
,购自美国
Beckmancoulter
公司)测定;空腹胰岛素
(FI)
采用全自动荧光微粒酶免疫分析仪(
AIA-1800
,购自日本东曹公司)成批测定;胰岛素抵抗指数(
HOMA-IR
)计算公式:
HOMA-IR
=
FI
(
uU/ml
)×
FBG
(
mmol/L
)
/22.5
。肿瘤坏死因子(
TNF
)α、脂联素(
APN
)采用酶联免疫吸附法(试剂盒均购自美国
R&D System
公司)检测,最低检测值分别为
18pg/ml
和
0.15mg/L
。
4
.统计学分析:应用
SPSS13.0
统计学软件进行统计,两组计量资料采用
t
检验;计数资料采用χ
2
检验;各因素之间的相关关系用
Pearson
和
Spearman
相关分析。
二、结果
1.
患者情况:联合患病组共收集患者
70
例,单纯
CAS
组
25
例。联合患病组
70
例中男
34
例,女
36
例,年龄(
62.1
±
11.1
)岁;对照组
25
例中男
15
例,女
10
例,年龄(
65.4
±
6.9
)岁。两组患者在性别、年龄及并发冠心病、高血压、高脂血症和糖尿病等方面比较,差异无统计学意义(
P>0.05
),具有可比性。
2.
两组患者
BMI
、
WC
、
HOMA-IR
和
APN
的比较:联合患病组的
BMI
、
WC
、
HOMA-IR
水平均明显高于对照组,差异有统计学意义(
P
值均
<0.01
);
APN
水平明显低于对照组,差异也有统计学意义(
P<0.01
),见表
1
。
3
.两组患者血脂与炎症标志物各指标的比较:联合患病组的
CHOL
、
TG
、
hs-CRP
、
TNF
α水平均明显高于对照组,差异有统计学意义(
P
值均
<0.01
);而
LDL-C
水平也略高于对照组,差异有统计学意义(
P<0.05
),见表
2
。
4
.联合患病组
BMI
、
APN
与
HOMA-IR
的关系:经
Pearson
相关分析,
BMI
与
HOMA-IR
呈显著的直线正相关关系(
r
=
0.637
,
P<0.01
);经
Spearman
相关分析,
APN
与
HOMA-IR
呈显著的负相关关系(
r
=
-0.447
,
P<0.01
)。
三、讨论
NAFLD
呈全球性分布,累及世界人口的
15%
~
30%
,在内脏型肥胖、胰岛素抵抗和
2
型糖尿病等
MetS
人群中的发生率更高,达
70%
~
90%
。在
NAFLD
患者中,作为亚临床全身
CAS
的一个安全指标,颈动脉
IMT
和斑块形成发生率显著增加
[4]
。
NAFLD
与早期
CAS
密切相关,是
CAS
形成的早期独立标志物
[5]
,并且这个联系独立于典型的危险因素(如
IR
、腹型肥胖等)。
NAFLD
患者与普通人群相比,多一个死亡风险。大量流行病学资料显示,通过监测肝酶的轻度升高,可早期发现
NAFLD
患者的心血管疾病(
CVD
)
[6]
。
本研究联合患病组的
BMI
、
WC
、
HOMA-IR
、
CHOL
、
TG
水平均显著高于对照组。首先,全身的
IR
以及腹型肥胖可能是
NAFLD
与加速性
CAS
的一个联结点
[7]
。
IR
和内脏型肥胖是
MetS
的两个主要的危险因素,对
NAFLD
病情预后起决定作用,并能预测
CVD
事件,是
NAFLD
和
CAS
进展的枢纽。
IR
时血中游离脂肪酸(
FFA
)、非对称性二甲基精氨酸和
TNF
α增多,而内皮细胞源性一氧化氮合酶的辅酶四氢叶酸减少
,
使内皮细胞结构和功能受损,从而导致内皮功能障碍。内皮功能障碍与
IR
呈恶性循环,两者相互促进,影响
CAS
的发生发展。大量证据显示
NAFLD
患者异常的脂蛋白代谢也是导致
CAS
进展的因素
[8]
。餐后高
TG
可明显促进
FFA
水平增高,过多的
FFA
不仅可在肝脏沉积、脂肪变性形成
NAFLD
,而且直接损伤内皮细胞,降低葡萄糖利用率,进一步加重高胰岛素血症。长期的高胰岛素血症可加重
NAFLD
,促进血管内皮功能改变和平滑肌细胞功能增强,以及高血凝、低纤溶状态的形成,加速
CAS
的进展。
联合患病组的
hs-CRP
、
TNF
α水平均显著高于对照组,而
APN
水平显著低于单纯
CAS
对照组。在肝细胞脂肪变性进展为非酒精性脂肪性肝炎、纤维化及肝硬化过程中,氧化应激和炎症反应起着重要作用,且与
MetS
组分密切相关。反应性的氧化代谢产物来源于肝细胞脂肪酸β
-
氧化、肝细胞损伤以及细胞因子的释放(如
TNF
α、白细胞介素
-6
等)。在炎症环境中,发生持续的肝细胞坏死和凋亡,并且加重了
CAS
的进展,这个过程尤其依赖于肝细胞产生了大量的
CRP
。
APN
是一种在人类血浆中大量流通的蛋白质,主要由脂肪细胞分泌,
APN
与其受体结合后增强胰岛素敏感性,具有抗动脉粥样硬化、抗高血糖等生物效应。
Xu
等
[9]
用重组体
APN
可以改进肥胖型小鼠的肝肿大和脂肪肝,高浓度
APN
的肝保护功能可能通过诱导肝细胞脂肪酸氧化、抑制脂肪酸合成和
TNF
α的生成实现的。同时
APN
可通过抑制
TNF
α而降低单核细胞的黏附、减少平滑肌细胞的增殖和迁移、终止炎症反应、改善脂代谢等途径发挥抗
CAS
的作用。
本研究结果还显示联合患病组的
BMI
与
HOMA-IR
呈显著正相关关系,
HOMA-IR
与
APN
呈显著的负相关关系,即腹型肥胖、脂联素异常与胰岛素抵抗存在内在关系。
IR
形成初期引发内皮细胞、巨噬细胞、脂肪细胞等分泌大量炎症因子(如
TNF
α、白细胞介素
-6
等),引起肝脏合成急性期蛋白(如
C
反应蛋白等)
[10]
。此时脂联素维持较高浓度,发挥抗炎作用,同时机体进行自限调节,通过肌肉组织局部产生脂联素。但持续慢性应激可引发细胞因子级联反应,脂联素的生物合成受到炎症因子的抑制,形成了低脂联素血症,进一步促进炎性因子的释放和炎症过程慢性化,加重
IR
。
参
考
文
献
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