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86例肝移植术后抗菌素使用的合理性分析
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6400     更新时间:2010-08-25    【查看评论
刘振国 龚环宇 周建党 张浩晔

【摘要】   目的   分析肝移植术后细菌性感染的特征、抗菌素使用与细菌性感染之间的关系,评价肝移植术后抗菌素使用的合理性,探讨预防高水平耐药细菌性感染的措施。 方法   回顾性分析 86 例肝移植术后感染的主要病原菌、抗菌素使用量,采用限定日剂量、用药频度、药物利用指数评价抗菌素使用的合理性,运用三维试验检测革兰阴性杆菌产超广谱β - 内酰胺酶、 AmpC β - 内酰胺酶情况。 结果   肝移植术后感染主要病原菌为粪肠球菌、阴沟肠杆菌、真菌、大肠杆菌,术前抗菌素使用率为 83.7% ,以单一抗菌素使用为主,术后抗菌素使用率达 100.0% ,以二联、三联抗菌素使用为主,抗菌素使用量居前 3 位为头孢菌素、含酶抑制剂复合抗菌素与青霉素类抗菌素,药物利用指数大于 1.1 的抗菌素包括氨苄西林、替考拉林,革兰阴性杆菌产超广谱β - 内酰胺酶、 AmpC β - 内酰胺酶分别为 43.3% 31.8% ,同时产两种酶的细菌占 21.3% 结论   肝移植术后细菌性感染发生率高,抗菌素使用量大、频率高,抗菌素使用基本合理;易发生高耐药性细菌性感染,预防高耐药性细菌性感染十分重要。

【关键词】   肝移植; 细菌感染; 抗菌素; 合理性; 高耐药; 微生物学

 

Analysis of antibiotics treatment in 86 cases of liver transplant recipients    LIU Zhen-guo, GONG Huan-yu, ZHOU Jian-dang, ZHANG Hao-ye. The Third Xiangya Hospital of Central South University, Changsha 410013,   China   

Corresponding author: GONG Huan-yu, Email: gonghy2005@ 126.com

Abstract Objective     To analyze the characteristic of bacterial infections, and the relationship between antibiotics treatment and bacterial infections after liver transplantation, and to prevent antibiotic-resistant bacterial infections. Methods     86 liver transplant recipients were retrospected. Different indexes including limited daily dose, the frequency of medication, drug use index were used to evaluate the rationality of the use of antibiotics, three-dimensional test was used to explore extended-spectrum beta-lactamase and AmpC enzyme of Gram-negative bacteria. Results     The major pathogens of infection after liver transplantation were Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, fungi and E. coli. Pre-operative antibiotic utilization rate was 83.7%, it was mainly a single use of antibiotics; After- operative antibiotic usage was 100.0%, it was mainly joint use of two or three antibiotics; The top 3 antibiotics used were cephalosporins, the combined enzyme inhibitors and penicillin. Antibiotics with drug utilization index (DUI)   more than 1.1 included ampicillin and Lalin proxy. 43.3% and 31.8% of Gram -Negative bacteria produced ESBLs and AmpC, respectively, while 21.3% Gram -Negative bacteria produced two enzymes. Conclusion     There is high incidence of bacterial infections after liver transplantation. The use of antibiotics is high dose, high-frequency and reasonable; High resistance of bacterial infections was prone to develop and the prevention of the high resistance of bacterial infections is very important.

Key words Liver transplantation;   Bacterial infection;   Antibiotics;   Rationality;   High resistance;   Microbiology

感染是肝移植术后最主要的并发症之一,发生率为 47% 80% ,其中以细菌性感染与真菌感染最常见,肝移植术后感染的病原菌常常具有高耐药与多重耐药的特征,是造成移植手术失败、影响患者手术效果的重要原因 [1-2] 。相关研究表明,细菌的耐药性伴随着抗菌素的使用而不断增强,抗菌素的使用量与病原菌的消长、病原菌的耐药水平及患者的感染率之间存在一种宏观的量化水平,不合理的抗菌素使用加剧了病原菌耐药性 [3] 。我们曾对肝移植术后感染病原菌特征及其耐药机制进行了研究 [4-5] 。在此基础上,我们进一步对肝移植患者术前、术后抗菌素的使用情况,抗菌素使用的选择性压力与患者术后感染、病原菌耐药的相关性作了研究与分析,以促进临床术后抗菌素的合理使用,减少高耐药与多重耐药细菌株的感染。

资料与方法

1. 病例资料:收集我院自 2003 年开展肝脏移植手术以来 86 例行肝脏移植患者的临床资料,其中男 61 例,女 25 例,年龄 0.3 72.0 岁。 86 例患者中,肝炎后肝硬化 52 例,硬化性胆管炎 4 例, Wilson 6 例,原发性肝癌 24 例; 23 例采用经典非转流式同种异体原位肝移植术, 3 例采用经典非转流式肝肾联合移植术, 48 例采用改良背驮式同种异体原位肝移植术, 12 例采用自体肝移植术。感染诊断参照《医院感染诊断标准》 [6] 。对于真菌感染,排除污染与定植。

2. 抗菌素使用评价指标:采用限定日剂量、用药频度、药物利用指数( DUI )分析患者抗菌素使用情况,以 2004 1 月卫生部、国家中医药管理局和解放军总后勤部卫生部公布的《抗菌素临床应用指导原则》为指导 , 评价抗菌素临床使用的合理性:( 1 )限定日剂量( DDD ):采用世界卫生组织( WHO )推荐的限定日剂量 DDD 作为药品利用动态的客观指标; DDD 值数据来源以《新编药物学》第 15 版与《实用抗菌药物学》为准 [7-8] 。( 2 )用药频度( DDDs ): DDDs =某药品在某段时间内的消耗量 / 该药的 DDD 值, DDDs 值越大 , 表明该药的使用频率越高。( 3 DUI: DUI 作为评价药物是否滥用的指标 , 其计算公式为 : DUI =某药的应用总量 / DDD ×用药天数); DUI>1.1 为用药不合理, DUI 1 为用药合理;如 DUI>1.0 ,说明医生日处方量大于 DDD ,如 DUI<1.0 说明医生日处方量小于 DDD

3. 菌株来源: 86 例肝移植患者手术后送检的腹腔引流液、胆汁、血液、痰液等标本 2287 份。标本经细菌常规培养、真菌培养所分离出的病原菌 695 株,同一类标本连续 3d 培养为同一细菌计 1 株。菌株鉴定采用美国 BD 公司的 BD9120 血培养仪和 BD 微生物鉴定系统。

4. 抗菌素:头孢西丁、头孢曲松药敏纸片均购自英国 Oxoid 公司。

5. 耐药基因表型检测:( 1 AmpC β - 内酰胺酶确证实验:参照 Coudron [9] 和原英等 [10] 报道,采用头孢西丁三维试验。将 0.5 麦氏单位大肠埃希氏菌 ATCC25922 菌液涂布于 MH 琼脂平皿 , 取一头孢西丁纸片置于平皿中心,用消毒刀片在离纸片边缘 5mm 处向外切出一狭缝,向狭缝加入酶提取物 40 μ l 35 温箱培养过夜,若在加入酶提取物的狭缝与抑菌圈交接处出现扩大的长菌区为三维试验阳性,说明酶提取物中有 AmpC 酶;若狭缝与抑菌圈交接处均未出现扩大的长菌区,为三维试验阴性,说明酶提取物中无 AmpC 酶。以阴沟肠杆菌 029M AmpC 酶阳性对照,以阴沟肠杆菌 029 作为 AmpC 酶阴性对照。( 2 )超广谱β - 内酰胺酶( ESBLs )的检测:采用头孢曲松三维实验,操作方法基本同( 1 ),用头孢曲松纸片代替头孢西丁纸片,用 36 μ l 酶粗提液加上 4 μ l 2mmol/L 邻氯西林取代 40 μ l 酶粗提液, 35 温箱培养过夜,结果判断同( 1 )。以肺炎克雷伯菌 ATCC700603 ESBLs 阳性对照,以大肠埃希氏菌 ATCC25922 ESBLs 阴性对照。

   

1. 肝移植术后病原菌感染情况分析: 86 例移植患者中,有 61 例患者发生病原菌感染, 25 例患者术后送检标本未检出病原菌(其中 7 例患者在术后 1 周内死亡),感染率为 70.9% ,感染 177 例次,其中腹腔感染 55 例次,呼吸道 43 例次,血液 30 例次,胆道 27 例次,其他部位 22 例次。 49 例患者发生 2 个及 2 个以上部位感染,术后 2 3 周是感染的高发期;共分离出病原菌 695 株,其中革兰阴性杆菌 363 株( 52.2% ),革兰阳性球菌 225 株( 32.4% ),真菌 87 株( 12.5% ),其他细菌 20 株( 2.9% ),主要病原菌依次为:粪肠球菌 103 株( 14.8% )、阴沟肠杆菌 94 株( 13.5% )、真菌 87 株( 12.5% )、大肠杆菌 71 株( 10.2% )、其他肠杆菌 46 株( 6.6% )、金黄色葡萄球菌 33 株( 4.7% )、绿脓杆菌 30 株( 4.3% )、凝固酶阴性的葡萄球菌 27 株( 3.9% ),屎肠球菌 25 株( 3.6% )。术后各部位不同时期感染例次、主要病原菌的分布见图 1 2

2. 肝移植患者术前﹑术后的抗菌素使用情况: 86 例肝移植患者术前、术后抗菌素的使用率分别为 83.7% 100% ,用药量居前 6 位的抗菌素种类为头孢菌素类、含酶抑制剂复合类、青霉素类、硝基咪唑类、碳青酶烯类、喹诺酮类,术前预防性用药时间在 7d 以内,主要以第二、第三代头孢菌素为主,术后抗菌素使用时间 7 36d ,平均 16.6d ,术后抗感染主要以联合用药为主,两种抗菌素联合用药占 48.4% ,主要为含酶抑制剂抗菌素(如哌拉西林 / 他唑巴坦)加一种硝基咪唑类或一种抗真菌类药物联合使用。使用频率较高的抗菌素包括甲硝唑、哌拉西林 / 他唑巴坦、头孢呋辛、头孢地嗪、氟康唑和头孢吡肟, DUI 大于 1.1 的抗菌素包括替考拉林、氨苄西林。具体结果见表 1 ~表 3 (略)。

3. 革兰阴性菌的产酶分析: 86 例肝移植术后分离出的 211 株革兰阴性杆菌,其中产 ESBLs AmpC 酶细菌分别为 91 株、 67 株,检出率分别为 43.3% 31.8% ,同时产 ESBLs AmpC 酶细菌 45 株,占 21.3% ,较高的产酶率是肝移植术后革兰阴性杆菌对青霉素类抗菌素、头孢菌素、含酶抑制剂抗菌素以及其他抗菌素耐药的重要原因。 AmpC 酶检测结果见图 3 ,产酶率见表 4

   

随着器官移植技术的成熟 , 新一代免疫抑制剂和器官保存液的应用 , 肝移植已成为挽救终末期肝病患者的有效方法。虽然免疫排斥对受体生存的威胁越来越小 , 但感染作为肝移植术后主要的并发症之一 , 已成为受体死亡的首要原因 [11]

       本研究结果显示,肝移植患者术后早期细菌性感染的病原菌主要为革兰阴性菌( 52.2% ),其次为革兰氏阳性菌( 32.4% ),真菌感染也不容忽视(占 12.5% )。发生细菌性感染的高危因素包括:手术时间与出血量、并发腹部炎症、肠黏膜通透性增大、免疫功能低下等。革兰阴性杆菌中 ESBLs AmpC 检出率及同时产这二种酶的细菌者均高于我院同期非肝移植患者,这可能与患者术前头孢菌素使用量大,所产生的选择性压力以及抗菌素诱导产酶密切相关,是导致肝移植术后患者细菌性感染高耐药与多重耐药的重要因素。

DUI 是评价抗菌素使用是否合理的一个重要指标。本研究结果表明,肝移植患者抗菌素使用基本合理,在主要应用的 12 种抗菌素中, 9 种抗菌素的 DUI 值在 0.90 1.10 之间; DUI 1.1 的有氨苄西林、替考拉林两种抗菌素,其日平均使用量为 0.47g 0.51g ,超过规定的使用剂量;同时,肠球菌对头孢菌素天然耐药, 3 例患者实验室确认为肠球菌感染,临床仍选用头孢菌素治疗,这些均属抗菌素的不合理运用。此外, DDDs 居前 6 位的抗菌素是氟康唑、哌拉西林 / 他唑巴坦、头孢呋辛、甲硝唑、替考拉林和头孢吡肟,这与肝移植术后患者细菌性感染的特点与检出的主要病原菌耐药特征密切相关。

86 例肝移植患者术前预防性抗菌素使用主要以头孢呋辛为主,使用时间在 1 周以内,术中抗菌素主要为一种头孢菌素或哌拉西林 / 他唑巴坦;针对产酶细菌,主要以哌拉西林 / 他唑巴坦治疗为主,而对 ESBLs AmpC 酶均为阳性的细菌,则以美罗培南治疗为主,这些抗菌素的使用致使移植患者在中后期感染以粪肠球菌、真菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌等病原菌为主,这些病原菌引起的危害大 [11-12] 。临床上治疗这些病原菌感染可供选择的抗菌素更为有限,对于粪肠球菌,主要以糖肽类抗菌素如替考拉林或替考拉林联合大剂量的氨苄西林使用,针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染者,临床主要使用糖肽类抗菌素如替考拉林、万古霉素,针对真菌感染,则主要运用氟康唑。

肝移植术后细菌性感染是肝脏移植领域面临的一个比较棘手的问题,预防性抗菌素的使用能有效的减少移植患者近期感染,但同时也增加了患者移植术后中后期高水平耐药病原菌感染的风险。减少移植患者术前预防性抗菌素的使用,降低抗菌素的选择性压力,能有效延缓高水平耐药病原菌的产生;感染本身可能不是最可怕的,而高水平耐药的细菌性感染的危害则更强,因此,控制高水平耐药的细菌性感染可能比预防感染的发生更为重要。

     

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