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非酒精性脂肪性肝病的临床及病理学特征
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6348     更新时间:2010-08-20    【查看评论
施军平 荀运浩 胡晨波 张莉 刘红 娄国强 范建高

【摘要】   目的   探讨我国成人非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )不同 ALT 水平患者的临床及病理学特征。 方法   分析 2005 1 -2009 3 月经肝活体组织检查证实的 108 NAFLD 患者的人口学、生物化学及病理学资料,并比较血清 ALT 正常与增高患者的病理学及临床特征。 结果   108 NAFLD 中, 49 例( 45.4% )为单纯性脂肪肝( NAFL ), 57 例( 52.8% )为非酒精性脂肪性肝炎( NASH ), 2 例( 1.9% )为 NASH 相关肝硬化。 ALT AST 水平, NASH 患者分别为( 156.2 ± 137.7 U/L 和( 82.2 ± 67.8 U/L NAFL 患者分别为( 103.9 ± 93.7 U/L 和( 52.2 ± 33.4 U/L t 值分别为 2.55 3.13 P 值均 <0.01 ,差异有统计学意义。 AST/ALT 比值 NASH 患者为 0.61 ± 0.30 NAFL 患者为 0.78 ± 0.77 NASH 患者 AST/ALT 比值低于 NAFL 患者, t 2.18 P 0.03 ,差异有统计学意义。 ALT 增高组中 NASH 64.9% 50/77 ), ALT 正常组 NASH 29.0% (9/31) ,χ 2 11.49 P 0.00 ALT 增高组炎症程度显著高于 ALT 正常组 , χ 2 10.30 P 0.01 ,差异有统计学意义;但肝脂肪变和纤维化程度在两组之间,χ 2 5.52 6.12 P 0.12, 0.10 ,差异无统计学意义。 ALT 增高组血清 AST 、γ - 谷氨酰转肽酶、总胆固醇、载脂蛋白 A1 、载脂蛋白 B 和收缩压水平均比 ALT 正常组显著增高( t 值分别为 5.91 2.00 2.30 2.10 3.14 2.43 P 值分别为 0.00 0.05 0.02 0.04 0.00 0.02) ,而 AST/ALT 比值、 B 超下脾脏肋间厚度则显著降低( t 值分别为 3.70 2.95 P 值分别为 0.00 0.01 )。多元回归分析显示血清 ALT 增高与病理学 NASH 相关( OR 2.78, 95% CI 1.06 7.3, P 0.04 ),但血清 ALT 预测 NASH 的准确性欠佳, ROC 曲线下面积为 0.69 95% CI 0.59 0.8, P 0.00 )。 结论   在中国成人 NAFLD 患者中可以见到完整的疾病谱。 ALT 升高患者 NASH 比例更高,血清 ALT 水平可预测 NAFLD 患者炎症程度,但不能预测脂肪变和纤维化程度。

【关键词】   脂肪肝; 转氨酶类; 病理学

 

Clinical and histological features of non-alcoholic fatty liver disease    SHI Jun-ping*, XUN Yun-hao, HU Chen-bo, ZHANG Li, LIU Hong, LOU Guo-qiang, FAN Jian-gao. * Hangzhou Sixth Hospital, Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310014, China

Corresponding author: FAN Jian-gao, Email: fanjiangao@ gmail.com

Abstract Objective     To investigate the clinical and histological features in Chinese patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Methods     108 patients with biopsy-proven NAFLD were enrolled in this study. Clinical, demographic, and biochemical data were compared between NAFLD patients with abnormal ALT and those with normal ALT. Results     Simple fatty liver, nonalcoholic steatohepatitis(NASH) and cirrhosis were diagnosed in 49 (45.4%), 57(52.7%) and 2 (1.9%) patients, respectively. ALT and AST levels of NASH group were higher than those of simple fatty liver group (t = 2.55, 3.13; P = 0.01, 0.00). Fifty of the 77 patients (64.9%) with abnormal ALT levels were diagnosed as non-alcoholic steatohepatitis (NASH), and twenty-six were diagnosed as simple fatty liver, according to liver histology. Among the 31 patients with normal ALT levels, nine (29%) had NASH and twenty-two had simple fatty liver (P = 0.00). The patients with normal ALT had lower necroinflammatory grade than patients with abnormal ALT ( χ 2   = 10.30, P = 0.01), but they had similar degree of steatosis and fibrosis ( χ 2 = 5.52, 6.12; P = 0.12, 0.01). AST, γ -glutamyltransferase, total cholesterol, apolipoprotein A1, apolipoprotein B and systolic blood pressure of patients with normal ALT were all lower than those of patients with abnormal ALT (t = 5.91, 2.00, 2.30, 2.10, 3.14, 2.43; P = 0.00, 0.05, 0.02, 0.04, 0.00, 0.02),   while spleen thickness and AST/ALT ratio in patients with normal ALT were higher than those with abnormal ALT significantly (t = 3.70, 2.95; P = 0.00, 0.01). Multivariate analysis revealed that ALT (OR = 2.78, 95% CI 1.06-7.3, P = 0.04) was the only independent predictor of NASH, and ALT had low accuracy in predicting NASH, the area under the receiver operating characteristics curves of ALT to predict NASH was 0.69 (95% CI 0.59-0.8, P = 0.00). Conclusion     NAFLD patients have higher ALT level, and elevated serum level of ALT is independent predictor of the degree of inflammation, but not of steatosis and fibrosis.

Key words Fatty liver;   Transaminases;   Pathology

血清 ALT 经常被用于非酒精性脂肪性肝病( NAFLD )的病情及疗效评估,是一个能较好反映肝脏炎症或损伤的血清学指标 [1] 。然而由于 NAFLD 与其他慢性肝病在病理生理机制之间存在着区别,即便 ALT 1/2 正常上限内的患者中仍有相当比例的非酒精性脂肪性肝炎( NASH )存在,提示 ALT 不能很好反映 NAFLD 患者肝组织学损伤程度 [2-3] 。我们前期的研究显示,血清 ALT 对组织学 NASH 仍有一定预测价值,提示我国成人 NAFLD 可能存在不同的病理学和生物化学特征,我们试图通过比较不同 ALT 水平 NAFLD 患者的临床及病理学特征,以进一步明确中国成人 NAFLD 的临床病理特点以及 ALT NAFLD 诊断中的价值。

资料与方法

1. 研究对象: 108 例成人 NAFLD 均为 2005 1 月至 2009 3 月期间在杭州第六医院住院且经肝活体组织检查证实的患者,全部为汉族。 NAFLD 诊断标准采用中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组 2006 年制定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》 [4] 。排除酒精性肝病、病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝豆状核变性和药物性肝病等其他肝病。

2. 临床评估及实验室检查:人口学资料包括体质量、身高、血压,人体质量指数( body mass index, BMI )。肥胖和超重定义根据 WHO 西太平洋地区肥胖症特别工作组提出的亚洲人标准 [5] BMI 18.5 22.9 为正常, 23.0 24.9 为超重, 25.0 29.9 为Ⅰ度肥胖,≥ 30.0 为Ⅱ度肥胖。实验室指标主要包括血清 ALT AST 、γ - 谷氨酰转肽酶( GGT )、碱性磷酸酶( ALP )、总胆红素( TBil )、甘油三酯 (TG) 、总胆固醇( TC )、低密度脂蛋白 - 胆固醇( low density lipo-protein-cholesterol, LDL-C )、高密度脂蛋白 - 胆固醇( high density lipoprotein-cholesterol HDL-C )、载脂蛋白 A1 apolipoprotein A1, Apo-A1 )、载脂蛋白 B apolipoprotein B, Apo-B )。肝活体组织检查当天空腹抽取静脉血,采用全自动生物化学分析仪(日立 -7180, 日本日立公司)测定。

3. 肝组织标本采集及病理评估:用 MAXCORE 一次性全自动肝活体组织检查针( 16G ,美国巴德公司)行经皮肝穿刺获取肝组织标本, 4% 甲醛固定。每份肝组织标本长度均≥ 15mm 并包含 6 个以上汇管区。常规脱水、石蜡包埋,连续切片(厚约 4 μ m ),常规苏木精 - 伊红染色法染色及网状纤维染色,固定一名有经验的病理科医师读片。 NAFLD 病理诊断标准依据中国《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》有关定义并参考文献制定 [4 6] NASH 定义为炎症分级 (G) 2 和(或)存在 Brunt 标准定义的肝纤维化。

4. 统计学处理:应用 SSPS16.0 软件统计分析数据。计量资料以均数±标准差( x- ± s )表示,组间比较采用 t 检验,如方差不齐,采用 Satterthwaite 近似 t 检验;计数资料的组间比较采用χ 2 检验;相关分析采用 Logistic 逐步回归分析; ALT 预测 NASH 的准确性采用受试者工作特征曲线( ROC )计算。均以双侧 P<0.05 为差异有统计学意义。

   

1. 108 NAFLD 患者病理学特征:在 108 NAFLD 患者中,单纯性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver, NAFL) 49 例,占 45.4% NASH 57 例,占 52.7% NASH 相关肝硬化 2 例,占 1.9% 4 例( 4% )患者肝脂肪变为 F1 67 例( 62.1% )和 54 例( 50.0% )出现不同程度炎症和纤维化。 27 例( 25.0% )患者纤维化分期≥ S2 10 例( 9.3% >S3

2. NASH NAFL 患者临床特征的比较:人口学、生物化学及 B 超下肝脾径线测量等临床特征统计结果显示,与 NAFL 患者相比, NASH 组患者血清 ALT AST 水平更高,而 AST/ALT 比值更低,其余指标在两组间差异无统计学意义,见表 1

3. 不同 ALT 水平 NAFLD 患者的病理学特征:在 108 NAFLD 患者中, 77 (71.3%) 患者血清 ALT 升高, NASH 比例, ALT 正常组患者为 29% 9 例), ALT 升高为 64.9% 22 例),差异有统计学意义。 ALT 升高组患者炎症程度显著高于 ALT 正常组,而肝脂肪变和纤维化程度则差异无统计学意义,见表 2

4. 不同 ALT 水平 NAFLD 患者的临床特征:血清 ALT 正常组与 ALT 增高组患者体质量正常、超重、Ⅰ度肥胖、Ⅱ度肥胖者,两组比较差异无统计学意义。人口学、生物化学及 B 超下肝脾径线测量等临床特征统计显示,与血清 ALT 正常组相比, ALT 增高组血清 AST GGT TC APO-A1 APO-B 和收缩压水平都显著增高,而 AST/ALT 比值、 B 超下脾脏肋间厚度都显著降低,其余指标在两组患者间差异无统计学意义,见表 3

5. NASH 的相关临床预测因素:以病理学诊断的 NASH 为应变量,单因素分析显示关系密切的相关指标包括血清 ALT AST AST/ALT 比值、 GGT TC APO-A1 APO-B 、收缩压以及 B 超下脾脏肋间厚度为自变量(分别以正常与否赋值)。进一步的 Logistic 逐步回归分析显示,仅血清 ALT 水平显示差异有统计学意义( OR 2.78, 95% CI 1.06 7.30, P 0.04 )。但血清 ALT 水平预测 NASH 的准确性欠理想,其 ROC 曲线下面积为 0.69 95% CI 0.59 0.80, P 0.00) ,当 ALT 处于 1 ×正常值上限( upper limits of normal, ULN )和 2 × ULN 时,预测 NASH 的敏感性分别为 82.5% 57.5% ,特异度分别为 37.1% 62.9% ;如 ALT 3 × ULN 界值,特异度可提高至 80.6% ,但敏感性下降至 37.5%

   

中国成人 NAFLD 患者也存在 NAFL NASH NASH 相关肝硬化 3 个组织学类型 , 与欧美及亚洲其他国家或地区一致。 52.7% 患者为 NASH ,显著低于亚洲的其他地区报道的 71.7% 85.7% ,可能与研究个体以及种族有关 [7-8] 。同时 50.0% 患者有肝纤维化,介于几份来自亚洲的报道之间( 26.1% 56.7% [9-10] 。考虑到各个研究所采用病理诊断标准的差异和病例选择的偏倚,我国与亚洲各国家或地区之间 NAFLD 患者肝纤维化的发生比例可能差别不大。我们的研究显示, NASH 组患者血清 ALT AST 水平较 NAFL 更高。血清 ALT 是一种参与机体转氨基反应的催化酶,主要存在于肝细胞质内,肝细胞 ALT 活性是血清的 3000 倍,在各种原因造成的肝细胞损伤时释放入血即可引起血清 ALT 水平的明显增高,因而一直被视为肝细胞受损及其相关炎症的敏感而可靠的血清学指标 [11] NAFLD 是导致血清 ALT 增高最常见的原因之一,并可能是某些个体发现 NAFLD 的初始线索。在确诊的 NAFLD 人群中,血清 ALT 增高则是最常见的生物化学改变,并被认为是 NASH 的预测指标之一或可与其他标志一起建立公式预测 NASH 或进展性肝纤维化的发生 [1 12] 。但也有研究认为血清 ALT 水平并不能有效区分 NASH 和单纯脂肪肝,也不能反映有无进展性肝纤维化 [2-3]

本研究结果显示, NAFLD 患者血清 ALT 升高的比例与同类研究相似 [2-3] 。同时发现血清 ALT 升高组 NASH 比例较 ALT 正常组为高,两组患者肝组织学改变的差别主要表现为肝脏炎症程度不同,提示血清 ALT 增高可能是我国 NASH 患者的一个重要生物化学特征,血清 ALT 增高的 NAFLD 患者肝组织炎症更为明显。但本研究未能详细分类评估肝细胞气球样变和 Mallory 小体两个重要变量,不能进行 NAFLD 活动度计分,单独依靠肝小叶内或门管区炎症以及纤维化做出的 NASH 诊断,可能高估了 NASH 的实际患病率。本研究结果显示 ALT 增高与否和脂肪变程度以及肝纤维化程度并无相关,提示血清 ALT 增高可能仅仅反映 NAFLD 患者肝内存在炎症。结合有限的 NAFLD 自然史研究,单纯的小叶内炎症尚不能代表进展性 NAFLD 患者,而过多依赖肝纤维化也易延误诊断导致干预措施的滞后 [13-14] 。就 NAFLD 目前几个病理诊断评估系统而言,较全面平衡了 NAFLD 各种常见病理改变的 NAFLD 活动度计分评分系统临床实用价值似乎较大,可进一步结合种族、地区特点及病理特征的进展如门管区炎症等进行完善 [15]

研究 NAFLD 患者血清 ALT 水平与组织学病理关系,目的在于预测组织学上的 NASH 。本研究显示 NASH 患者血清 ALT AST 水平更高,提示这些参数对临床识别 NASH 有一定参考价值。本研究结果也显示 NASH 患者血清 AST/ALT 比值更低,可能与本研究人群 ALT 绝对值较高和纤维化程度较低有。但进一步的多因素分析显示,在本研究所涉及的有关指标中仅血清 ALT 增高与 NASH 相关。在本研究所涉及的众多变量中,血清 ALT 是预测 NASH 的惟一因素,但准确性并不高。 ALT 预测 NASH 时的低准确性可以部分通过年龄、性别、 BMI 对其水平的影响得到解释。有研究表明随肝纤维化进展,血清 ALT 水平逐步降低, AST/ALT 比值则进行性增高 [11] 。因而 ALT 水平在纤维化明显的慢性肝病包括 NASH 患者中的诊断价值有限。如同 B 超、 CT 等影像学检查用于肝细胞脂肪变评估的敏感性好但随肝纤维化出现反而下降一样,血清 ALT 似乎更宜用于评估肝脏炎症而不能很好评估肝纤维化和脂肪变程度 [16] Bedogni [17] 研究显示脂肪肝指数是肝脂肪变的预测指标而非反映肝脏炎症和纤维化,提示不同的肝脏病理改变仅能用与其相应的标志去反映。因此如欲通过无创方法获得 NAFLD 的全面临床信息,必须联合不同的生物化学标志和人口学特征进行综合判断。

总之,本研究表明中国成人 NAFLD 患者也存在完整的疾病谱,但多数仍处于亚临床状态。同时提示血清 ALT 水平在中国成人 NAFLD 病情评估中具有一定价值,在确诊的 NAFLD 患者中, ALT 可能一定程度上反映年轻的、肝纤维化程度较低患者肝组织的炎症程度,如能排除导致血清 ALT 升高的其他原因,初诊时 3 倍以上 ULN 的血清 ALT 水平提示 NASH 的存在,但 ALT 水平在正常范围内也并不能完全排除 NASH ,尤其是那些影像学检查提示有潜在的明显肝纤维化患者以及使用了保肝降酶药物者。

     

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