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嗜酒与肝炎病毒感染叠加的临床特点
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6231     更新时间:2010-08-20    【查看评论
王炳元 于继红

【关键词】   饮酒; 肝疾病,酒精性; 肝炎,病毒性,人; 肝硬化; 临床研究

The clinical characteristics of alcoholic patients with hepatitis virus infection    WANG Bing-yuan, YU Ji-hong.

Key words Alcohol drinking;   Liver diseases, alcoholic;   Hepatitis, viral, human;   Liver cirrhosis;   Clinical research

First author’s address Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang   110001, China

WANG Bing-yuan, Email: wangby@ medmail.com.cn

 

嗜酒合并肝炎病毒感染的类型,明显存在着国家和地域的差别。欧美国家(包括日本)嗜酒合并 HCV 感染高达 12.2% ,合并 HBV 感染仅为 7% ;而我国则明显不同,嗜酒合并 HCV 感染仅为 0.12% 3.4% ,而合并 HBV 感染者高达 12.9% 28.3% (仅为临床调查资料) [1-5] ,尤其是酒精性肝硬化( alcoholic liver cirrhosis ALC )合并肝炎病毒感染的几率更高,东北地区饮酒合并肝炎病毒感染已成为肝硬化的第三大病因 [3]

有研究表明,各个国家和地区酒精消耗量与肝硬化的发病率之间呈明显线性关系,而嗜酒者感染肝炎病毒则使肝脏损伤加重、并发症增加、病程缩短。酒精是肝炎病毒的易感因素,二者叠加不仅对肝细胞的损伤存在协同作用,而且也存在着不同的临床特征和预后。

一、临床表现  

ALC 的自然史,尤其是在亚洲国家中,迄今尚未完全清楚。 Toshikuni [6] 回顾性的比较了日本 227 例( 75 例嗜酒和 152 HCV 感染)的代偿期肝硬化患者,随访中位时间为 4.9 年。嗜酒和 HCV 感染患者 10 年肝功能失代偿的累积发生率分别为 37.4% 51.7% ,生存率为 53.8% 47.4% ,两组间差异无统计学意义。但肝细胞癌( HCC )的累积发生率却具有明显的差异,分别为 6.8% 50.3% HCV 感染者的预后比单纯嗜酒者明显不良。国内有关嗜酒、 HBV HCV 自然史的研究比较少。

肝硬化的病因不同临床表现也有一定的差异。病毒性肝炎肝硬化患者的门静脉高压症(食道静脉曲张、顽固性腹水、脾功亢进、离子紊乱等)比较明显;而 ALC 患者则表现为明显的肝功能减退症状,乏力、黄疸(肝内淤胆)更为多见。而当酒精合并肝炎病毒感染时不仅肝功能损伤更重,其食管胃底静脉曲张、消化道出血、肝性脑病等的发生率也很高 [7-8] 。研究表明,肝硬化患者存在着明显的内分泌系统失衡的表现 [9] 。雌激素代谢紊乱的表现在男性 ALC 患者中尤为明显,如肝掌、蜘蛛痣、男性女乳、睾丸萎缩等比较突出,特别是前臂远端 ( 手背及虎口处 ) 的蜘蛛痣对 ALC 的诊断更具特异性 [3]

二、组织学表现  

单纯肝炎病毒感染的病理学特征表现为:散在灶状坏死、中重度碎屑样坏死、汇管区纤维化、单个核淋巴细胞浸润、汇管区淋巴细胞浸润、桥接样坏死,肝脂肪变的作用不明显;而酒精性肝病( ALD )的病理学特征表现为: Mallory 小体、多形核白细胞浸润、点片状肝细胞坏死、肝细胞周围(铁丝网样)纤维化(以小叶中央带为主,纤维化以细胞周围和中央静脉周围为主)、纤细间隔、小结节性肝硬化等,肝脂肪变程度显著重于单纯 HBV 感染者 [10] 。每日饮酒量和肝脏炎症程度及脂肪变性程度的加重相关。而纤维化程度的加重也与每日饮酒量和累积饮酒量相关 [11] ,每日饮酒超过 50g 的患者肝纤维化速率超过非饮酒者的 34%[12-13]

嗜酒合并 HBV 感染表现为含有 Mallory 小体的肝细胞中同时发现 HBV 颗粒, HBsAg HBcAg 免疫组化染色阳性 [11] ;嗜酒与 HCV 感染同时存在时最具特征的病理改变是汇管区淋巴细胞浸润和小胆管损伤,纤维化以周围为主。组织学铁的过度沉积往往是 ALD 的特征性表现,但铁沉积似乎也影响 HCV 相关慢性肝病的自然史,容易导致更严重纤维化,继而演变为肝硬化。铁耗竭治疗可能干扰纤维化的发展,并可能降低肝癌的发生 [14]

Vizzotto [15] 测量了组织学的门静脉胆管体积分数、胆管增生、肝细胞与胆管上皮化生、肝窦毛细血管化等发现,不同的病因也有特征性的表现。 ALC 患者纤维化的体积分数发生率高于慢性肝炎肝硬化患者,而在 HCV HBV 相关的肝硬化患者中无差异,但毛细血管化比 ALC 更加突出; HCV 相关性肝硬化患者肝细胞胆管化生体积分数较高,而 HBV 相关肝硬化胆道结构体积分数更加突出;无论何种病毒合并 ALC 均出现叠加的结构变化。

三、影像学改变  

单纯慢性乙型肝炎肝硬化时,肝脏缩小、表面不平、内部回声粗糙不均匀,可见大小不等的结节,腹水和脾脏肿大明显、肝 / 脾比值往往≥ 1 ,只有晚期患者严重低蛋白血症才出现下肢浮肿。单纯 ALC 时,肝脏不仅不缩小反而增大、表面光滑且有饱满感、内部回声细腻或有不规则低回声,肝 / 脾比值往往≤ 1 ;尾状叶和方叶增大是提示酒精引起肝病的特征性表现 [16] ;由于尾状叶和方叶增大压迫肝静脉或下腔静脉,导致假性布 - 加综合征的发生 [17] 。需要提及的是, HCV 感染部分患者可能经过脂肪肝的过程,所以会出现类似 ALC 的肝脏改变,其他改变仍符合病毒性肝炎的特征。饮酒与病毒感染合并存在,两者的征象可能同时出现或以某因素为主的影像学改变。

肝静脉压力梯度( HVPG )清楚地反映肝硬化门静脉高压患者门静脉压力的程度,及其与静脉瘤破裂出血的关系。 HVPG 的高低与肝硬化病因也有明显的差异。 Wadhawan [18] 研究发现, ALC 患者的 HVPG (20.8 ± 7.3 mmHg ]较非 ALC 患者[( 16.4 ± 6.3 mmHg ]明显增加( P<0.05) ,而 HVPG HBV HCV 相关的肝硬化患者中无差异。但 ALC HCV 相关的肝硬化之间 HVPG 水平无差异 [19]

四、血液生物化学改变  

全国 ALD 调查协作组的调查结果提示, ALC 的实验室检查中, AST/ALT>2 者占 41.78% ,红细胞平均容积增大占 40.45% 。除此之外, ALC 患者低蛋白血症、高胆红素血症等明显高于病毒性肝炎肝硬化,但后者的脾功能亢进更加明显; ALC 合并肝炎病毒感染者血清 AST/ALT>2 者较单纯 ALC 者高,差异有统计学意义。提示酒精与肝炎病毒同时存在可加重肝损伤 [20]

血清铁蛋白、肝脏组织铁和丙二醛含量在 HCV ALD 患者中均显著高于慢性 HBV 感染患者, ALD 患者的谷胱甘肽水平和细胞凋亡指数均明显低于 HCV HBV ,而半胱氨酸水平显著升高。该研究也揭示了 ALD 患者铁代谢障碍、发生肝癌的风险比病毒性肝硬化低的原因 [21]

五、嗜酒对病毒性肝损伤预后的影响

有研究显示,饮酒合并病毒感染组肝癌的发生率为 19.3% ,而非感染组仅为 1.9%[4] 。国内一项研究结果可见,单纯肝炎病毒感染、单纯饮酒以及嗜酒者肝炎病毒感染共同损伤中,发生肝癌所占比例分别是 33.3% 8.3% 37.9% 。可见嗜酒合并肝炎病毒感染者肝癌发生率更高 [22]

大量酒精蓄积和长期慢性 HBV 感染可能是 ALC 患者进展为肝癌的危险因素。 HBsAg 阳性的 ALC 患者 5 年肝癌的累计发病率为 20% 10 年累计发病率达 50% ,提示肝炎病毒感染可能影响 ALC 的预后,但是还需要进一步的前瞻性队列研究证实 [23] 。饮酒对 HBV 患者肝硬化甚至肝癌的发生也存在促进作用,其机制可能是乙醇反式激活 HBV X 基因编码产物( X 蛋白),致肝纤维化、加剧肝炎肝硬化的病理改变,从而促进慢性乙型肝炎的恶性变。

饮酒分别是 HCV 感染和 HCV 感染者死亡的独立预测因素,日均饮酒量每增加 30g ,二者的相对危险度分别增加 8.53 倍和 3.56 [24] 。嗜酒与非嗜酒的 HCV 感染者相比,进展为终末期肝病的危险显著增高,而且饮酒诱发的代谢综合征可加剧 HCV 患者组织学恶变 [25] Hutchinson [26] 通过对 HCV 感染者摄入酒精量与发展为肝硬化的危险性做量化 Meta 分析发现,大量酒精摄入 ( 定义为至少 210 560g/ ) 使慢性 HCV 感染进展为肝硬化的相对危险度增加,且与病情严重程度呈正相关,与非饮酒者相比,大量饮酒可使 HCV 患者肝纤维化增加 1.63 倍,失代偿期肝硬化增加 3.54 倍。以上研究提示慢性 HCV 感染者同时饮酒会导致病情恶化。过量饮酒可能会导致肝疾病相关死亡率的升高和生存期缩短,患者早期死亡 [27]

嗜酒患者的主要死亡原因是肝功能衰竭和非肝脏疾病,后者主要与心血管疾病有关。实际上病毒性肝炎肝硬化与心肌病也有密切关系。 Piscaglia [28] 30 例病毒相关肝硬化, 23 ALC 12 名健康对照组,测量左室容积、心输出量、平均动脉压和总外周阻力。结果表明,所有肝硬化患者(不论病因)与对照组相比,心脏指数和心率均增加,平均动脉压和周围血管阻力均减少。对照组[( 21.5 ± 6.3 ml/sqm ]和 ALC 组为[( 20.6 ± 7.0 ml/sqm ]左室收缩末期容积指数均高于病毒相关肝硬化患者[( 12.4 ± 4.1 ml/sqm P< 0.01 ];而射血分数对照组( 66.8% )和 ALC 组( 68.8% )均低于病毒相关肝硬化组( 77.9% P<0.01 );舒张末容积指数三组间差异无统计学意义。

饮酒合并 HCV 感染的肝硬化患者与单纯 ALC 患者相比,住院时间延长且病死率增加。因此,节制饮酒是改善 ALC 患者生存的重要方法 [6]

六、嗜酒对病毒性肝损伤治疗的影响

有研究提示,饮酒可能通过改变干扰素的作用而影响 HCV 的治疗结局 [29] 。大量饮酒明显降低了 HCV 对干扰素的应答率,且短期( <6 个月)戒酒不能消除其负面效应。其机制有多种,可能包括酒精改变了机体对干扰素的敏感性,同时还和患者是否坚持治疗有关。一方面,酒精与 HCV 核心蛋白以及细胞氧化应激效应协同作用,通过作用于 JAK-STAT 信号转导途径来抑制肝细胞对干扰素的反应 [30] 。另一方面,若患者坚持治疗,非饮酒者、既往饮酒者和短期节制饮酒者的持续病毒学应答率相似,频繁间断治疗者的持续病毒学应答率有所减低。全疗程坚持治疗的嗜酒者(不含早期戒酒者)持续病毒学应答率并没有明显改变,提示酒精的主要作用是降低了患者的顺应性,而对降低干扰素的敏感性作用并不显著 [31]

也有研究认为,高生理剂量的酒精可以激活抗病毒药物的反应性和抑制 HCV 复制,但是酒精对干扰素系统的影响不仅仅是刺激或抑制,而是一系列高度复杂的过程,涉及到一系列交叉的信号转导途径。而且其净效益还取决于是急性还是慢性酒精损伤,酒精剂量及其参与代谢程度等多种因素 [31-32]

一项循证医学研究证明,不同的研究结果可能与饮酒的定义量、持续饮酒时间、评估期间是否饮酒以及评估前是否节制饮酒有关。该研究提示不同的研究结果不能证明饮酒的量对血清 HCV RNA 水平的影响。因此,有必要进行对照、前瞻性研究来确定性地评估酒精对病毒复制的影响 [31]

嗜酒与肝炎病毒对肝脏可能有叠加的影响,尽管机制不十分清楚,但戒酒或适量饮酒无疑对已经发生的肝损伤起到保护作用,可能对延缓疾病的发展、提高抗病毒疗效具有重要的意义。

     

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