--欢迎访问肝病咨询网 今天是:--
会员登陆 | 用户名: 密码: 我要注册会员! 帮助中心 | 联系我们
设为首页
加入收藏
广告招商
首页 | 肝病资讯 | 肝病检查 | 专家讲坛 | 肝病治疗 | 肝病药物 | 肝病进展 | 养生之道 | 肝病咨询
欢迎访问肝病咨询网:致力打造最专业的肝病咨询网站,诚信和专业是我们对您唯一的承诺!
·西安市第八医院专家团队!
站内搜索:
甲肝 乙肝 丙肝 戊肝 脂肪肝 酒精肝 药物性肝病 胆汁淤积性肝病 自身免疫性肝病 肝硬化 肝癌 肝移植
您的位置:肝病咨询网 > 肝病研究返回上一页
慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障功能的变化及其临床干预策略
http://www.ganbingzixun.com     点击数:4881     更新时间:2010-08-11    【查看评论
宋怀宇 姜春华 杨建荣 陈秋虹 黄钧 黄云花 梁列新

【摘要】目的   研究慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障功能的变化情况,并探讨对其临床干预的方法。 方法   检测并比较 30 名正常人和 60 例慢性乙型肝炎重度患者尿乳果糖、甘露醇排泄率比值( L/M )和血清二胺氧化酶( DAO )的水平。将 60 例慢性乙型肝炎重度患者随机分为对照组和实验组,每组 30 例。对照组采用常规护肝、抗病毒治疗,而实验组在对照组治疗方案的基础上加用谷氨酰胺颗粒 10g 3 /d ,疗程为 2 周。于治疗前后分别测定两组患者的血清内毒素、 DAO L/M 等水平。组间比较采用 t 检验与协方差分析。 结果   与正常人相比,慢性乙型肝炎重度患者血清 DAO 、尿乳果糖水平与 L/M 比值均升高 (P 值均 <0.01) 60 例慢性乙型肝炎重度患者治疗两周后,与对照组相比,治疗组内毒素水平 [(0.12 ± 0.05) Eu/ml 与( 0.16 ± 0.04 Eu/ml] DAO 水平 [ 7.03 ± 1.91 )μ g/L 与( 8.68 ± 1.76 )μ g/L] L/M 比值 (0.020 ± 0.011 0.034 ± 0.119) 均明显降低, P 值均 <0.01 结论   慢性乙型肝炎重度患者存在肠道黏膜屏障功能的早期损伤。在常规治疗的基础上加用谷氨酰胺颗粒能够更好地纠正肠道黏膜屏障功能异常,减轻肠源性内毒素血症。

【关键词】肝炎,乙型,慢性; 谷氨酰胺; 肠道黏膜屏障

 

The change of intestinal   mucosa   barrier   in   chronic severe hepatitis B   patients   and   clinical   intervention    SONG Huai-yu*, JIANG Chun-hua, YANG Jian-rong, CHEN Qiu-hong, HUANG Jun, HUANG Yun-hua, LIANG Lie-xin. *Deparment of Gastroenterology, the People’s Hospital of Guangxi Zhuangzu Autonomous Region, Nanning 530021, China

Corresponding author: YANG Jian-rong, Email: yangjrgx@sohu.com

Abstract Objective     To study the change of intestinal   mucosa   barrier   in   chronic severe hepatitis B   patients   and clinical intervention. Method     (1) 30 normal healthy controls and 60 chronic severe hepatitis B   patients were enrolled in this study. The change of   intestinal   permeability was determined by urine lactulos/ mannitol ratio (L/M), and the serum diamine oxidase (DAO) was measured. (2) 60 chronic severe hepatitis B   patients were randomly divided into two groups: the control group and the treated group, each group has 30 cases. Patients in the control group received standard treatment for 2 weeks, however, in addition to standard treatment, patients in the treated group also recieved glutamine 10g tid. Endotoxin (ET), DAO and L/M   were   compared between the two group. Results     (1) Compared to healthy controls, the level of   L/M   and DAO   was significantly increased in chronic severe hepatitis B   patients (t = 2.762, P < 0.01 or t = 6.326, P < 0.01). (2) Compared to the control group, ET, DAO and L/M were significantly lower 2 weeks after treatment (F = 11.662, P < 0.01; F = 12.699, P < 0.01; F = 19.981, P < 0.01). Conclusion     (1) There is an early intestinal mucosa barrier damage   in   chronic severe hepatitis B   patients. (2) Compared to standard treatment, adding glutamine can reverse intestinal mucosa barrier damage.

Key words Hepatitis B, chronic;   Glutamine;   Intestinal mucosa barrier

肝硬化腹水患者肠道黏膜通透性常出现异常,并在疾病的进展过程发挥重要作用 [1] 。而慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障功能有何变化?如何进行临床干预?目前国内鲜见报道。本研究拟了解慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障功能的变化情况,并探讨其临床干预方法。

资料与方法

1. 研究对象:收集广西壮族自治区人民医院及南宁市第四人民医院肝病科 2006 9 月- 2008 12 月住院治疗的慢性乙型肝炎重度患者,诊断参照《病毒性肝炎防治方案》 [2] 。入选标准:有明显或持续的肝炎症状,如乏力、纳差伴肝病容,排除门静脉高压症,且 ALT AST 反复或持续升高,白蛋白降低或白蛋白 / 球蛋白比值异常;除上述条件外,白蛋白 < 32g/L 、胆红素 >5 倍正常值上限、 40%< 凝血酶原活动度 <60% 、胆碱脂酶 <2500U/L 4 项指标中伴有 1 项者。排除标准:对合并其他类型肝炎、试验用药过敏、妊娠及哺乳期妇女、合并胃肠道肿瘤、慢性胃肠道疾病患者,以及近 1 个月内有急性胃肠道疾病症状及大便隐血实验阳性者予以排除。收集健康志愿者,入选标准:年龄 18 60 岁,未感染甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒,肝肾功能、心电图、胸片等检查均正常,无慢性胃肠道疾病症状,近 1 个月内无急性胃肠道疾病症状。本研究获广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准,所有研究对象受试前均签署知情同意书。

2. 检测指标及治疗方法:( 1 )检测指标:将入选人群分为正常组与肝病组,检测两组的尿乳果糖、甘露醇排泄率比值( lactulos/mannitol L/M )、血清二胺氧化酶( diamine oxidase DAO )水平,以此 2 个指标反映肠道黏膜屏障功能的变化情况。( 2 )治疗方法:将慢性乙型肝炎重度患者依入院的时间顺序按随机数字表分为对照组与治疗组。对照组给予常规抗病毒、护肝治疗;而治疗组在常规治疗的基础上加用谷氨酰胺颗粒 10g 3 /d (购自重庆药友制药有限公司),疗程为 2 周。于治疗前后测定对照组与治疗组患者的 DAO 、内毒素水平与 L/M

3. 检测方法及试剂:( 1 DAO 、内毒素检测:患者于试验前晚禁食 8h ,于次日清晨空腹抽取外周静脉血 5ml ,采用无热源试管, 3000r/min 离心 10min -20 保存待测。 DAO 检测采用酶联免疫吸附法,试剂盒购自美国 Uscn life 生物科技公司。内毒素检测采用显色基质鲎实验法,试剂盒购自上海伊华医学科技有限公司。实验步骤按试剂盒说明书进行。( 2 )肠道黏膜通透性( L/M )的检测:受试者均需在试验前晚禁食,于次日清晨排空尿液后空腹口服乳果糖与甘露醇混合液 40ml (内含乳果糖 10g 、甘露醇 5g ),服药 30min 后可饮水, 2h 后可进食。收集服药后 6h 内的尿液 , 记录总尿量,取 20ml 尿样置 -20 冰箱保存待检。检测方法参见文献 [3] 。所得甘露醇的线性方程为: logY 1.2524logX 1.2272 r 0.9983 ,线性范围为 0.74 14.70 μ g ;乳果糖线性方程为: logY 1.3876logX 1.8807 r 0.9980 ,线性范围为 0.65 13.00 μ g X Y 分别为对照品进样量与检测样品的实测值(μ g )。

4. 统计学分析:采用 SPSS13.0 统计软件分析。线性关系采用直线回归法,组间比较采用 t 检验与协方差分析。以 P<0.05 为差异有统计学意义。

    

1. 一般情况:共收集慢性乙型肝炎重度患者 60 例,其中男 40 例,女 20 例,年龄 11 63 35.8 ± 6.3 )岁。对照组男 21 例,女 9 例,年龄 14 58 35.3 ± 7.8 )岁;治疗组男 19 例,女 11 例,年龄 11 63 32.7 ± 6.7 )岁,经统计学分析,两组患者在年龄、性别、病情程度等方面的差异无统计学意义。健康志愿者共 30 名,其中男 13 , 17 名,年龄 19 41 31.8 ± 4.3 )岁。

2. 正常组与肝病组肠道黏膜屏障功能检测:慢性乙型肝炎重度患者血清 DAO 、尿乳果糖水平与 L/M 比值均高于正常人,差异有统计学意义( P< 0.01 )。见表 1 (略)。

3. 对照组与治疗组治疗前后肠道黏膜屏障功能的变化:以治疗前变量值为协变量,治疗后变量值为因变量,组别为固定变量进行协方差分析,与对照组相比,治疗组内毒素[ (0.12 ± 0.05) Eu/ml 与( 0.16 ± 0.04 Eu/ml F 11.662 P<0.01 ]、 DAO[ 7.03 ± 1.91 )μ g/L 与( 8.68 ± 1.76 )μ g/L F 12.699 P<0.01] L/M 0.02 ± 0.01 0.03 ± 0.12 F 19.981 P<0.01 )均明显降低,差异有统计学意义。见表 2

4. 肠道黏膜通透性检测结果:标准品溶液、尿样中的甘露醇和乳果糖均能实现基线分离,峰形良好(图 1 6 )。甘露醇和乳果糖的保留时间分别为 5.8min 10.4min

5. 谷胺酰胺颗粒的安全性及不良反应:经临床观察,治疗组患者加用谷胺酰胺颗粒后有 2 例在初次服用时出现轻度腹部不适, 4 例初次服用时出现轻度一过性恶心,均无需特殊处理,于服药当日自行缓解。其余患者未见明显与用药有关的不适反应。患者的肾功能、电解质、血压等检测均未见明显改变。

   

肠道黏膜通透性是指肠道黏膜上皮容易被某些物质分子以非载体或通道介导的被动扩散方式通过的特性,常以 L/M 来间接反映,乳果糖的排泄率可以反映肠道黏膜细胞紧密连接的变化情况。 DAO 是一种细胞内酶 , 95% 以上存在于哺乳动物小肠的黏膜或纤毛上皮细胞中,其异常变化可以反映早期肠道损伤 [1] 。这二者可从不同侧面反映肠道屏障功能的早期变化情况,目前在临床研究中较为常用。本研究中,肝病组患者的 DAO 水平、尿乳果糖水平、尿 L/M 比值与正常人相比,差异均有统计学意义,提示慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜细胞间的紧密连接出现异常,肠道黏膜屏障出现早期损伤。其机制可能有以下几个方面 [3-4] :肠道黏膜的缺血、缺氧及再灌注损伤;低白蛋白血症和肠道黏膜局部谷氨酰胺缺乏;炎症介质的直接损伤;一氧化氮的作用;肠道运动障碍;肠上皮细胞的凋亡。

慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障的损伤,导致细菌及内毒素经由肠道途径入血,形成肠道黏膜屏障损伤-肠源性内毒素血症-病情进展的恶性循环。早期发现并及时打断这一恶性循环,是目前亟待解决的重要临床问题。本研究尝试在常规护肝、抗病毒等治疗的基础上加用谷胺酰胺颗粒进行干预治疗,初步的临床结果显示,治疗组治疗后内毒素、 DAO 水平与 L/M 比值降低,提示谷胺酰胺颗粒可改善肠道屏障损伤与内毒素血症。

谷胺酰胺颗粒干预后慢性乙型肝炎重度患者肠道黏膜屏障异常得到较快改善,其机制可能有以下几个方面: (1) 提供细胞代谢能源,促进肠道黏膜上皮细胞的修复。肠上皮的代谢依赖于谷胺酰胺。严重肝病时 , 内毒素和炎症因子能够抑制肠上皮细胞对谷胺酰胺的摄取和氧化,降低其调节肠上皮细胞紧密连接的能力,导致肠道黏膜萎缩,肠道黏膜通透性出现异常 [5] 。而补充谷胺酰胺则可促进肠上皮细胞表皮生长因子的表达,减轻炎症介质对肠上皮细胞紧密连接的破坏,加速肠道黏膜通透性的修复,并减轻内毒素血症 [6] 。( 2 )防止肠道黏膜上皮细胞的过度凋亡。严重肝病时,在炎症介质的影响下,常诱发肠上皮细胞的过度凋亡,导致肠道黏膜通透性增加 [5] 。而谷氨酰胺可通过多重机制阻止肠上皮细胞的过度凋亡 [7-8] 。( 3 )抗炎、抗氧自由基损伤。炎症因子及其导致的二次损伤,是引起肝病重症化的重要机制。而补充谷胺酰胺能够抑制白细胞介素( IL -6 IL-8 与肿瘤坏死因子α等多种炎症因子的释放,增加抗炎因子热休克蛋白、 IL-10 的表达,从而减轻肠道炎症损伤 [9-10] 。此外,严重肝病时肠道黏膜细胞不能摄取足够的谷胺酰胺并合成还原型谷胱甘肽,导致机体抗氧化能力低下。而补充谷胺酰胺则可提升细胞总谷胱甘肽与还原型谷胱甘肽含量,发挥抗氧自由基损伤的作用 [11] 。( 4 )直接降低血清内毒素水平。谷胺酰胺还可直接降低内毒素水平,改善内毒素血症所致的肠道损伤 [12]

本研究采用谷胺酰胺的剂量为 10g 3 /d ,较为安全,且有一定的临床治疗效果,但是否为最佳临床剂量、谷胺酰胺的应用是否有量-效依赖关系、口服与静脉用药何种方式更好等问题,尚待临床进一步研究验证。

     

[1]Zhao H, Li XO, Wang P, et al. Research on intestine   permeability in patients with post-hepatitis cirrhosis. Zhonghua Chuanranbing Zazhi, 2002, 20: 105107. (in Chinese)

赵灏,李晓欧,王佩,等 . 病毒性肝炎后肝硬化患者肠道的通透性 . 中华传染病杂志 ,2002,20:105-107.

[2]Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for viral hepatitis. Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2000, 8: 324-329. (in Chinese)

中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会 . 病毒性肝炎防治方案 . 中华肝脏病杂志 ,2000,8:324-329.

[3]Song HY, Jiang CH, Yang JR, et al. Alterations of   intestinal permeability in chronic severe HBV-infected patients. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi, 2008, 16: 3561-3565. (in Chinese)

宋怀宇 , 姜春华 , 杨建荣 , . 重度慢性乙型病毒性肝炎患者肠黏膜通透性的变化及其机制 . 世界华人消化杂志 ,2008,16:3561-3565.

[4]Song HL, L S, Liu P. Tumor necrosis factor alpha and enterocyte apoptosis in mice with fulminant hepatic failure.Zhonghua Ganzangbing Zazhi, 2005, 13: 290-293. (in Chinese)

宋红丽,吕飒,刘沛 . 肿瘤坏死因子α致暴发性肝功能衰竭小鼠肠上皮细胞凋亡的作用 . 中华肝脏病杂志 ,2005,13:290-293.

[5]Li N, Lewis P, Samuelson D, et al. Glutamine regulates Caco-2 cell tight junction proteins. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, 287: G726-733.

[6]Seth A, Basuroy S, Sheth P, et al. L-Glutamine ameliorates acetaldehyde-induced increase in paracellular permeability in Caco-2 cell monolayer. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2004, 287:G510-517.

[7]Brito GA, Carneiro-Filho B, Ori RB, et al. Clostridium difficile toxin A induces intestinal epithelial cell apoptosis and damage: role of Gln and Ala-Gln in toxin A effects. Dig Dis Sci, 2005, 50: 1271-1278.

[8]Evans ME, Jones DP, Ziegler TR. Glutamine inhibits cytokine-induced apoptosis in human colonic epithelial cells via the pyrimidine pathway. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2005, 289:G388-396.

[9]Jang HJ, Kwak JH, Cho EY, et al. Glutamine induces heat-shock protein-70 and glutathione expression and attenuates ischemic damage in rat islets. Transplant Proc, 2008, 40: 2581-2584.

[10]Morrison AL, Dinges M, Singleton KD, et al. Glutamine's protection against cellular injury is dependent on heat shock factor-1. Am J Physiol Cell Physiol, 2006, 290: C1625-1632.

[11]Wu GH, Wang H, Zhang YW, et al. Glutamine supplemented parenteral nutrition prevents intestinal ischemia- reperfusion injury in rats. World J Gastroenterol, 2004, 10: 2592-2594.

[12]Jing K, Sun M. Effects of glutamine on Toll-like receptor 2 and 4 expression in rats with intestinal endotoxemia. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi, 2007, 15: 3122-3126. (in Chinese)

荆科 , 孙梅 . 谷氨酰胺对内毒素血症肠组织 TLR2 4 表达的影响 . 世界华人消化杂志 ,2007,15:3122-3126.

  查看评论】【打 印】【顶 部】【关 闭
上一条新闻:肝硬化病程与糖代谢紊乱相关
下一条新闻:X蛋白调节乙型肝炎病毒复制的研究进展
发 表 评 论
评论标题: *
评论内容:
蜘蛛痣 小三阳 大三阳
肝腹水 脂肪肝 肝硬化
大出血 腹膜炎 肝昏迷
脾 亢 肝 掌 黄 疸
转氨酶 门脉高压 乙肝疫苗
◎ 专家讲坛 更多>>
温馨提示:浏览此版块课件需安装PDF软件...
    点击下载>>
·正确认识干扰素带来的HBeAg转换
·APASL symposium R Hong Intro 5 2__ 
·根据HBeAg定量和HBsAg定量制定个体化治
·2.1.3 利巴韦林的重要作用
·丙型肝炎抗病毒治疗目的及药物
·病毒性肝炎的肝外表现及损害
·肝硬化门脉高压性初次出血
·乙肝病毒YMDD变异和1896位点变异的检测
·乙型肝炎相关性再生障碍性贫血的研究进
·重型肝炎患者并发真菌感染相关因素
·抗乙肝病毒治疗– 持续应答还是维持应
◎ 养生之道 更多>>
肝病
保健
·春季肝炎高发! 养肝要吃苦
·肥胖性脂肪肝患者如何选择
·肝病性功能障碍护理
肝病
食谱
·脂肪肝的饮食四原则:控、
·九成肝病患者缺硒! 日常补
·如何掌握脂肪肝患者食物中
生活
指导
·酒精性肝病患者日常生活及
·和乙肝病人谈中医睡眠的养
·预防肝癌要从生活起居做起
症状
自查
·口腔问题居然是肝硬化信号
·性冷淡也有可能是肝硬化
·注意肝病恶化的前兆
免责声明 | 关于我们 | 广告招商 | 帮助中心 | 版权说明 | 联系我们
版权所有 © 2009-2014 肝病咨询网 陕ICP备09055660号 技术支持:万博网络