【关键词】
肝炎病毒,丙型;
肝疾病;
脂肪肝;
代谢综合征
HCV infection and liver steatosis
CHENG Jun, ZHANG Jin-qian.
【
Key words
】
Hepatitis C virus;
Liver diseases;
Fatty liver;
Metabolic syndrome
【
First author’s address
】
Institute of Infectious Diseases, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
Corresponding author: CHENG Jun, Email: jun.cheng.ditan@ gmail.com
HCV
除引起肝脏损害外,还与肝细胞癌(
HCC
)以及某些肝外组织的损害表现密切相关。大量研究报道,
HCV
慢性感染与
2
型糖尿病、脂肪肝等代谢性疾病的发生、发展密切相关
[1]
。肝脏脂肪变性是慢性丙型肝炎(
chronic hepatitis C
,
CHC
)的发病机制之一,
CHC
合并脂肪肝和糖尿病有着极高的发病率,提示
CHC
也是一种代谢性疾病
[2]
。
HCV
与代谢综合征(
metabolism syndrome
,
MS
)密切相关,肝脏脂肪变性及胰岛素抵抗可能是
HCV
引发
MS
的中心环节,其分子生物学机制是病毒导致脂代谢紊乱。
HCV
慢性感染引发
MS
的作用机制复杂,大致可以总结为如下几方面:病毒本身的直接作用;引起炎症反应及炎性因子水平改变;引发胰岛素抵抗(
insulin resistance
,
IR
);引发肝脏脂肪变性;影响代谢途径中的各种相关因素,如代谢途径中相关酶类、调节代谢途径相关激素、与胰岛素受体结合及作用的过程等。最终,在这些因素的相互作用下,
HCV
慢性感染导致糖、脂类代谢紊乱。而
IR
可能是此类代谢性疾病发病机制的中心环节。
一、
HCV
感染与脂肪肝
HCV
感染,除了与急性丙型肝炎、
CHC
,肝纤维化、肝癌的发生、发展密切相关之外,还存在肝外临床表现或综合征,这可能是机体异常免疫反应所致,包括类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、
B
细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等
,
说明
HCV
感染的致病机制与其他类型的肝炎病毒截然不同。关于
HCV
感染与肝脏脂肪变性之间的关系,近年来积累了丰富的临床和研究资料,也已经证实,
HCV
是引起肝脂肪变性的重要因素。
肝脏脂肪变性是
CHC
的一个显著的病理学特征。
Castera
等
[3]
对
558
例
CHC
患者进行分析,发现
54%
的患者合并脂肪肝,重度占
10%
,是肝纤维化的独立相关因素。
Ja`rmay
等
[4]
对于
114
例
CHC
患者进行分析,发现
74%
的患者合并脂肪肝,其血清总胆固醇(
TC
)、甘油三酯(
TG
)水平显著升高,提示不同基因型脂变和糖尿病发病不一样。基因
1
型感染的患者与
MS
和
IR
相关。
Rubbia-Brandt
等
[5-6]
对
254
例
CHC
患者的肝脏脂肪变性进行分析,
43%
(
109/254
)的患者有显著的肝脏脂肪变性;在
HCV
基因
3
型感染的患者中合并脂肪肝的比率显著升高;
CHC
患者合并脂肪变与酒精摄入量、
HCV
基因
3
型等显著相关,但与人体质量指数(
BMI
)无关。就肝脏脂肪变性程度来说,感染
HCV
基因
3
型的
CHC
患者存在中、重度脂肪肝的占
60%
。
Hwang
等
[7]
对一组
106
例中国血统的
CHC
患者进行分析,发现
52%
的患者合并脂肪肝,合并脂肪肝组
TG
和
GGT
水平显著高于不合并脂肪肝组,而且肝纤维化发生率也显著升高。
Hezode
等对
CHC
患者合并脂肪肝的相关因素进行了分析,肝脏脂肪变性多见于
BMI
大于
25kg
/m2
、酒精摄入量高和感染
HCV
基因
3
型的患者;肝脏脂肪变性主要是
HCV
基因
3
型病毒引发,但与
BMI
无关。
Monto[8]
认为,慢性
HCV
感染合并肝脏脂肪变性非常常见,主要与机体和病毒因素有关,如患者肥胖、感染的
HCV
基因型
3a
型。
Adinolf
等
[9]
的研究结果表明,在
HCV RNA
水平高的患者中,肝脏脂肪变性的比率显著升高。
HCV
结构基因和非结构基因的转基因小鼠模型的建立,为研究
HCV
感染的致病机制研究提供了可能。
Lerat
等建立了表达
HCV
多蛋白或
HCV
结构蛋白的转基因的
C57BL/6
小鼠模型,两种品系的转基因小鼠肝脏中都没有见到炎症反应,但是随着时间的推移,出现了时间相关性的肝脏脂肪变,而且雄性转基因小鼠的肝脏脂肪变更为显著。应用
HCV
结构基因建立的转染细胞系,也发现了细胞中存在着脂肪滴,
HCV
实验感染的黑猩猩也发生了肝脏脂肪变。
HCV
结构和非结构蛋白转基因小鼠发生脂肪变的病理学特征,与临床上见到的肝脏脂肪变的性质和特点是基本相同的。
二、
HCV
引起肝脏脂肪变性的机制
HCV
慢性感染引发
MS
的作用机制复杂,大致可以总结为如下几方面:引发
IR
;引起脂代谢异常;影响代谢过程中的各种相关因素,如代谢途径中相关酶类、调节代谢途径中相关激素、与胰岛素受体结合及作用的过程等。最终,在这些因素的相互作用下,
HCV
慢性感染导致肝脏脂肪变性。而
IR
可能是此类代谢性疾病发病机制的中心环节。
1. IR
:流行病学资料提示
HCV
慢性感染常合并脂代谢异常,可能与同时合并存在的
IR
有关,脂代谢异常也会加重
IR
,二者之间关系密切、互为因果,其中
IR
可能是中心环节,二者之间可能是相互促进的关系。已经证实
HCV
慢性感染与脂肪性肝病等代谢性疾病的发生密切相关,但确切机制尚不明确。
Konrad
等
[10]
研究了
HCV
和糖耐量减低之间的关系。通过糖耐量试验检测非肝硬化丙型肝炎患者的胰岛素敏感性、葡萄糖的生物利用效应和β细胞的分泌功能,结果发现
CHC
患者机体内胰岛素敏感性、葡萄糖的生物利用效应均降低,胰岛素敏感性与
ALT
和
AST
关系不大,多元回归分析显示肝纤维化分值和组织活性指数(
HAI
)与胰岛素敏感性明显相关,
CHC
患者的胰岛素分泌明显增强。结论为正常糖耐量
CHC
患者存在
IR
和葡萄糖抵抗。糖耐量减低与丙型肝炎所致肝病的严重程度有关。
Narita
等
[11]
研究
131
例
CHC
患者,对
36
例行糖耐量实验检测发现其中
10
例是
2
型糖尿病,
26
例为糖耐量异常,
IR
指数
HOMA-IR
高于正常糖耐量者,
C
肽和胰岛素第一时相分泌糖耐量异常组显著低于糖耐量正常组,提示
CHC
糖耐量异常患者同时存在
IR
和β细胞功能下降。
Mohammad
等
[12]
对
100
例慢性肝炎(丙型
60
例、乙型
40
例)
IR
和纤维化程度研究,发现慢性丙型肝炎
IR
指数和空腹胰岛素水平显著高于正常,
HOMA-IR
与
CHC
肝纤维化分级显著相关,提示
IR
在肝纤维化进程中可能起到一定作用。
Hui
等
[13]
的研究提示
CHC
不管是否肝硬化,发展为
2
型糖尿病的风险增加,而
IR
不仅起主要作用还可能促进肝脏脂肪变性发生。
Shintani
等
[14]
应用
HCV
核心蛋白转基因小鼠模型对此进行了深入的研究。小鼠葡萄糖耐量实验虽然不具有统计学意义,但核心蛋白转基因小鼠在包括空腹状态在内的全部时间点的血浆葡萄糖水平均高于对照小鼠。与此相反,胰岛素耐量实验发现,转基因小鼠出现明显的
IR
,基础血清胰岛素水平显著升高。采用高脂食物喂养时,转基因小鼠发生显性糖尿病,但对照小鼠未发生显性糖尿病。与人类
CHC
患者一样,转基因小鼠的肿瘤坏死因子α水平升高,它可能通过阻碍胰岛素受体底物
-1
的酪氨酸磷酸化,成为转基因小鼠发生
IR
的原因之一。此外,给予肿瘤坏死因子α抗体能够恢复小鼠的胰岛素敏感性。与
CHC
患者相同,
HCV
核心蛋白转基因小鼠体内胰岛素降低血浆葡萄糖水平的能力受损。这些结果为
HCV
引起
HCV
慢性感染患者
IR
的理论提供了直接的实验依据,这种高胰岛素血症是由于胰岛素代谢下降而不是胰腺分泌增加
[15]
。
2.
肝脏脂肪变性:目前,大多数学者认为
HBV
与肝脏脂肪变性之间并无关系,相关报道也极少。
CHC
患者中的肝细胞脂肪变性,根据是否与
HCV
相关而分为两种类型,但其机制都尚不明了。
IR
和肝脏脂肪变性的相互影响非常明显,
IR
可以诱导自由脂肪酸由脂肪组织中的排出,并促进肝细胞中脂肪酸的重新合成,导致甘油三酯在肝细胞内堆积。
CHC
合并肝脏脂肪变性发生的机制可能存在于如下几方面:(
1
)
HCV
可以与脂蛋白和载脂蛋白结合:
HCV RNA
几乎可以与所有类型的血清脂蛋白结合。血清中的
HCV
与低密度脂蛋白(
LDL
)的结合具有特殊的亲和力。利用柱层析技术,将含有
HCV
的血清成分进行分离,对于不同组分血清中的
HCV RNA
以逆转录聚合酶链反应技术进行扩增检测,在极低密度脂蛋白(
VLDL
)组分中检测到了
HCV RNA
,但不能解释在
LDL
组分中检测不到
HCV RNA
。以电镜观察到的
HCV
病毒颗粒,也是包被了病毒特异性的抗体或脂蛋白的颗粒。以超速离心技术分离
VLDL
组分,以脱氧胆酸处理以后释放病毒颗粒,再以蔗糖梯度离心法获得高度纯化的病毒颗粒,可发现
60
~
70nm
的病毒颗粒。但
30%
的病毒颗粒虽然有相似的表面结构,但直径只有
30
~
40nm
,后者可能属于缺陷型干扰病毒颗粒。利用抗
-HCV E2
的单克隆抗体的捕获实验研究结果表明,这两种直径大小不同的病毒颗粒都是
HCV
病毒颗粒。利用抗
-HCV E1
抗体进行的凝集实验结果也获得同样的结论。所以这两种大小不等的病毒颗粒都属于
HCV
病毒颗粒,都有
E1
、
E2
抗原位点,进一步确定了
HCV
与
LDL
之间的相互关系。(
2
)
HCV
结构和非结构蛋白可以与脂蛋白和载脂蛋白结合:对重组的
E1/E2
包膜蛋白与
LDL
、
VLDL
和高密度脂蛋白结合的分子特性进行的研究发现,与脂蛋白结合仅限于
E1
蛋白的中部(
523
~
809aa
),
E2
蛋白结合于脂蛋白的部位在于
C-
末端
.
脂蛋白不与重组的
HCV
核心蛋白结合。用酵母双杂交、共聚焦显微镜、表面胞质共振的方法证实,核心的
C-
末端直接结合于载脂蛋白
A2
,用降脂药物非诺贝酸干扰脂类代谢可直接影响
HCV
核心的表达类型。分析
HCV
核心的主要序列,根据蛋白疏水性及氨基酸簇鉴定出三个分开的区域,其中的中央区是脂滴结合所必需的,而且此区的
125
~
144
位氨基酸残基对稳定核心蛋白有关,若无此区,此蛋白很快被蛋白酶降解。可以得出这样的假设:
HCV
进入血液后与脂滴结合形成复合物,通过
LDL
受体进入肝脏后复制,其产物与肝细胞合成的载脂蛋白相互作用,进而影响脂类代谢,导致出现肝脏脂肪变性等病理表现
[16-19]
。
三、
HCV
与非酒精性脂肪性肝病(
NAFLD
)和非酒精性脂肪性肝炎(
NASH
)
Brunt
等
[20]
研究发现,
CHC
患者易患
NAFLD
。
HCV
感染可致代谢紊乱并导致
NAFLD
及
NASH
。肝脏脂肪变性可导致对
HCV
易感。
NASH
有以下四步进展模式:(
1
)胰岛素促进的再次脂肪变性;(
2
)坏死诱导细胞内的脂肪毒性和脂肪酸过氧化反应;(
3
)大量脂肪酸从肝细胞中释放出后进入肝组织间质,并导致直接的和炎性肝门静脉系统损伤;(
4
)继发于萎陷的静脉堵塞以及最终的纤维分隔形成和纤维化
[21-23]
。在
CHC
患者中存在血脂障碍、糖尿病及
IR
。
IR
是
CHC
患者近期伴发
NASH
并且随之出现脂肪代谢受损的重要危险因素。
CHC
患者伴发
NAFLD
与代谢综合征密切相关,而且是肝纤维化进展的危险因素。
这些患者的肝纤维化进展与体质量、是否患糖尿病、是否存在肝细胞气球样变及其程度有关。
肝脏脂肪变性的程度和肝脏纤维化及存在伴发的脂肪变性的程度之间的关系与纤维化的进展有关。
MS
与
NAFLD
密切相关,当患者患有
NAFLD
时需要注意代谢综合征的其他现象。相反,患有
MS
的患者必需进行肝脏疾病评估。
HCV
慢性感染与脂代谢紊乱以及肝脏脂肪变性的发生、发展密切相关。
HCV
慢性感染影响着脂代谢相关的各个环节及过程,是导致脂代谢紊乱的危险因素。可以认定
HCV
与脂肪性肝病存在密切的相关性,但其更加深入而确切的机制仍不完全为我们所知晓,还有待我们共同努力进行深入和全面的研究。这样我们才能更加深刻、细致、全面而完整地认识清楚慢性丙型肝炎病毒感染与脂代谢紊乱以及脂肪性肝病的发生、发展之间的关系,为相关疾病的预防、治疗及研究奠定基础。
参
考
文
献
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