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多能干细胞成功诱导为肝细胞:肝脏病学的巨大飞跃
http://www.ganbingzixun.com     点击数:7558     更新时间:2010-08-03    【查看评论
刘杰
复旦大学附属华山医院消化内科

肝硬化的全球年发病率约为 467 000 人,位居全美常见死因第四位。全肝移植是迄今唯一有效的治疗手段,但目前仅能满足少数病人的需求。解决终末期肝病的治疗问题无疑具有重要的临床意义。最近 Hepatology 发表的两项研究在解决肝脏替代治疗这一难题上迈出了重要的开创性的一步。

1998 年人类胚胎干细胞 (hESCs) 的发现,使一些预后不良的疾病,包括如肝硬化、糖尿病、心脏病、帕金森病和多种脊髓疾病等,看到了治愈的曙光。此后 12 年里,相关研究的激增使得 hESCs 连同整个干细胞生物学研究成为一个完全独立的顶尖的科学领域。新的基因和各种生化及分子通路不断被发现,以及关于细胞保持多能性或发生分化的选择机制的创新观点和理论的提出,始终处于这一新兴领域的最前沿。 hESCs 研究的核心理念是,这类细胞可以分化成全部三个胚层结构,包括外胚层、中胚层和内胚层。因此, hESCs 研究和一部分干细胞生物学研究的最终目的在于研发出干细胞疗法应用于临床。在许多方面, hESCs 的确不负众望,比如,它可以逆转瘫痪体征,使糖尿病治愈成为可能,显著改善梗塞后的心肌。然而这都只是动物实验的结果。就人类而言,过去 12 年对 hESCs 有效性、安全性及伦理学问题的关注远超出其治疗作用本身。事实上, 10 余年间,只有 Geron 公司的一项试验获得了 FDA 的批准,这项试验仅是观察干细胞的安全性,饶是如此,原定 2009 8 月开始的试验也由于 FDA 的种种要求被无限期搁浅。

目前, hESCs 能否在不久的将来应用于临床仍无答案。可以说, hESCs 研究的主要障碍是生物伦理学。由于获取 hESCs 必然损毁人类胚胎,一些政界及宗教团体不分青红皂白就加以反对。有趣的是,这些伦理学方面的担忧反而促使干细胞研究向以治疗疾病为目的的更“道德”的方向发展,一个典型的例子就是成人干细胞研究如火如荼。但是尽管很多成人干细胞研究的论文都在引言和(或)讨论中明确说明其研究不涉及伦理学问题。然而,除骨髓移植外,成人干细胞与 hESCs 一样依然存在很多问题,阻碍了临床应用。

最近 , 聪明的人类产生了一个重大的科学发现,即仅需导入 4 个基因,体细胞就可以诱导转化为多能干细胞。 Yamanaka 博士和 Thomson 博士两个团队率先分别通过在人类皮肤异位表达 4 个基因( Oct3/4 Sox2 c-Myc Klf4 Oct3/4 Sox2 Nanog Lin28 ),首次成功诱导获得了多能干细胞( iPS 细胞)。在此之后,对诱导方法又进行了较多改进,包括减少诱导基因,在特定细胞中加入一或两个基因以及化学诱导。

无论采取何种诱导方式, iPS 细胞与 hESCs 几乎具有完全一致的多能性及分化潜能。 iPS 细胞的多能性在于其可形成所有 3 个胚层。 此外,多次实验均证实小鼠 iPS 细胞能产生嵌合体 , 并进入生殖细胞传代。 然而迄今为止的大多数 iPS 细胞分化的体外实验都集中在诱导分化为中胚层来源的心肌细胞和内胚层来源的神经元细胞。最近两个独立的实验室首次报道了诱导 iPS 细胞转化为来源于内胚层的肝细胞。他们的研究充分说明 iPS 细胞可分化成为功能完善的肝脏细胞。将这两项出色的独立研究联合起来,即可描绘出一幅 iPS 细胞在肝病治疗领域应用前景的蓝图。

两篇文章都证实, iPS 细胞来源的肝细胞能表达肝细胞的特有标志,更重要的是这些肝细胞在体内和体外都有明确的功能。这两项研究是对现行肝细胞培养技术的重要改进,其重要性可能很快就会显示出来 。现有的肝细胞培养方法中常见的问题是,多以获得能稳定传代培养的原代肝细胞为目的,这类肝细胞多培养困难,数量极少,培养过程中通常呈异质性;而肝细胞系是去分化细胞,二者均不能真实反映肝细胞固有的特性。  

Sullivan 等已经证实, iPS 细胞来源的肝细胞能真实反映肝细胞的固有特性。他们的研究令人信服地显示, iPS 细胞来源的每种肝细胞系都含有细胞色素 P450 酶的组分 CYP1A2 CYP3A4 。值得注意的是,实验中的 iPS 细胞来自于不同的性别和人种,但人种与性别并不影响 iPS 转化产生功能性肝细胞,这使得他们的研究结果更加令人赞叹。

Stephen Duncan 实验室的工作也有很多独特的亮点。最值得注意的是建立了能产生特定类型内胚层细胞,包括定型内胚层、特定肝细胞、肝母细胞、肝(实质)细胞的方法。现有的从 hESCs 和成人干细胞诱导产生肝细胞的操作步骤通常对培养基中加入成分未作明确说明。本期中, Si-Tayeb 等详细描述了他们的操作程序,包括去除血清、细胞饲养层、形成胚胎体和其他不明步骤,使得任何对该领域感兴趣的研究者都可以掌握这一简单明确的产生肝细胞的方法。

研究的另一亮点在于阐明了干细胞分化过程超乎寻常的重要性。大鼠和人类 iPS 细胞的结果类似。让人印象最深刻的可能就是他们检测 iPS 细胞来源肝细胞功能的方法。研究采用四倍体胚胎补偿技术证实 iPS 细胞在小鼠体内遵循肝细胞发育通路, iPS 细胞发育而来的胚胎中可以找到全部各种类型的肝细胞。之前,四倍体胚胎补偿技术已被很多研究者采用,以规避基因敲除可能造成的胚胎死亡,但这是该方法第一次用于功能学测定,描述特定细胞(如 iPS 细胞)的发育去向。总的来说, Duncan 团队进一步证明, iPS 细胞各方面都与胚胎干细胞相似,可用于肝脏再生和肝病病因学研究。

放眼未来, iPS 细胞来源肝细胞的研究很可能给 HBV HCV 、酒精性肝硬化和先天性肝病研究带来革命性的变化。在体内, iPS 细胞来源的肝细胞 , 尤其是 iPS 细胞自身特性 , 最可能的是促进了组织疗法概念的更新。诚然 , iPS 细胞在应用于临床之前尚需克服许多障碍,如必须去除某些基因,使得在保持细胞多能性的同时,避免产生肝癌干细胞和移植器官形成畸胎瘤,但这两个实验室的工作确实为数百万肝病患者带来了福音。 iPS 细胞诱导的肝细胞的成功无疑是肝脏病学的一个巨大飞跃。

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