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自身免疫性肝病诊治进展研讨会概要
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6399     更新时间:2010-05-26    【查看评论
 一、自身免疫性肝病免疫发病机制进展

自身免疫性肝病是一类异常自身免疫介导的慢性肝胆疾病,主要包括自身免疫性肝炎( AIH )、原发性胆汁性肝硬化( PBC )、原发性硬化性胆管炎( PSC )及其重叠综合征等。自身免疫性肝病的发病机制包括自身免疫应答异常和免疫调节紊乱两方面。自身抗原和自身反应性 T 细胞是自身免疫性肝病发病的关键因素。 II AIH 的自身抗原很可能是细胞色素 P450 II D6 CYP2D6 ),除体液免疫存在针对 CYP2D6 的多种抗原表位, CYP450 特异性应答性 CD4+ T 细胞和 CD8+ T 细胞克隆得以陆续鉴定。最近,研究者以表达人 CYP2D6 的腺病毒感染小鼠后,小鼠肝内发生显著的炎症细胞浸润和肝细胞损伤。而且该小鼠血清中可检出抗 LKM-1 抗体,该抗体可识别 CYP2D6 WDPAQPPRD 表位,与人类抗 LKM-1 抗体所识别的表位一致。在 I AIH 中, SLA 抗体具有很高的特异性,出现于 20% AIH 患者。 SLA 阳性的 AIH 患者外周血中存在 HLA-DR*0301 限制性 CD4+T 细胞克隆,对 SLA 抗原 186-197 373-386 表位有特异性应答反应。抗线粒体抗体( AMA )出现于 95% 以上的 PBC 患者,与丙酮酸脱氢酶 E2 亚单位的 ExDK 表位具有免疫反应性。相应的抗原特异性 CD4+T 细胞和 CD8+T 细胞参与了针对胆管上皮的免疫攻击过程。胆管上皮由于表达过量的自身抗原和免疫分子( MHC-I II 类分子, CD1d 分子和黏附分子等)而积极参与了免疫应答过程。小叶间胆管上皮细胞由于谷胱甘肽与 PDC-E2 抗原硫辛酸化的结构域结合受阻,使该抗原表位得以保留,从而诱发特异性免疫应答。  

最新研究发现了一种与 Th1/Th2 细胞亚群不同的活化 CD4+T 细胞亚群 ---Th17 细胞亚群, RORγt 是其特异性转录因子。分化成熟的 Th17 细胞可分泌 IL -17A IL -17F IL-21 IL-22 IL-6 TNF-a 等多种细胞因子,在介导组织炎症反应(防御病原菌感染)、自身免疫性疾病、肿瘤、移植排斥等过程中发挥重要作用。与调节性 T 细胞在分化和功能上具有互补或相反的关系。自身免疫性肝病( PBC AIH )患者外周血和肝内调节性 T 细胞数量减少,而最新研究发现, Th17 细胞在 PBC 患者和动物模型肝内均显著增加。 Th17 细胞在 AIH 发病机制中的作用值得进一步研究。因此, Th17 细胞 / 调节性 T 细胞的数量和 / 或功能失衡在自身免疫性疾病的发生发展中可能更为重要。

二、肝病相关自身抗体  

邓安梅 教授: 血清自身抗体检测在自身免疫性肝病的诊断中占有重要地位。但多数自身抗体缺乏器官和疾病特异性,不宜将自身抗体的绝对水平及其变化作为判断疾病严重程度或疗效的指标。根据血清自身抗体谱把 AIH 分成 2 个血清亚型。 I AIH 即经典型,最为常见,约占全部 AIH 60% 80 %。抗核抗体( ANA )、抗平滑肌抗体( SMA )、抗可溶性肝抗原 / 肝胰抗原抗体( SLA/LP )或核周型抗中性粒细胞胞浆抗体( pANCA )阳性为其特征。 II AIH 主要发生于儿童,以抗肝肾微粒体 I 型抗体( LKM-1 )或抗肝细胞胞浆 I 型抗体( LC-1 )阳性为特征。  

高滴度 AMA ,尤其是 AMA-M2 是诊断 PBC 的重要依据,其敏感性大于 90% ,特异性达 98% 。根据 AMA 的靶抗原在线粒体内膜或外膜上的位置及对胰蛋白酶的敏感性和电泳特征,将其分为 9 型( M1~M9 )。而 PBC 患者的 AMA 主要识别线粒体的 M2 抗原组分。 AMA 的滴度和分型与 PBC 的严重程度及病情发展无关。大约 5% 10% PBC 患者即使用目前最敏感的检测手段亦无法检出 AMA ,即 AMA 阴性 PBC 。除 AMA 外, ANA SP100 gp210 等)在 PBC 患者中的阳性率为 50% ,尤其当 AMA 阴性时可作为其诊断的一个重要指标。非典型性核周型抗中性粒细胞胞浆抗体( pANCA )阳性支持 PSC 诊断,其识别的靶抗原主要为乳铁蛋白 组织蛋白酶 G 等。但由于其他慢性肝病,如 PBC AIH 患者中也可发现非典型性 pANCA ,因此仅为非特异性指标,对 PSC 尚无确诊意义。  

自身抗体检测的质量控制原则包括 每次同时设置检测已知阳性滴度值的阳性对照和阴性对照,以监测结果的准确性;应定期对荧光显微镜和酶标仪的光学系统进行校准 , 制定维护保养措施。选择合适的血清筛查稀释度,同时对荧光标记物的稀释方法进行评价,建立正确稀释方法。实验室还应建立自己的参考范围 ,对不同年龄段的人群建立不同的参考范围值 ,同时应注意在建立过程中的性别构成比。同时建立标准化操作流程。在保证室内质控的同时 ,应参加国家甚至国际权威质控组织的室间质评活动。  

三、自身免疫性肝病病理学进展  

胡锡琪 教授: AIH 组织病理学变化主要表现为门管区及门管区周围炎症。这种病理变化以肝细胞坏死角度被称之为碎屑样坏死( PN )。由于碎屑样坏死伴有的炎症细胞浸润位于肝小叶实质区与间质区交界处,从炎症角度称之为界面性肝炎( Interface Hepatitis )。 AIH 另一个组织病理学变化是门管区及门管区周围浸润的炎症细胞主要为淋巴浆细胞,因此, AIH PN 又称之为淋巴细胞性 PN AIH 第三个组织病理学变化是肝细胞花环状排列,表现坏死区边缘由数个水样变性的肝细胞被炎症细胞和塌陷网状支架包绕形成花环状结构,其中心可见扩张的毛细胆管。  

    PBC 最主要的病变是破坏性肉芽肿性胆管炎,病变始于小叶间/间隔内小胆管基底膜断裂,淋巴细胞通过胆管基底膜破口进入胆管上皮细胞内,引起胆管上皮细胞变性坏死,进而引起上皮样组织细胞增生,形成肉芽肿。病变使门管区扩大,淋巴细胞弥散溢入肝小叶内,形同碎屑样坏死。这种由于淋巴细胞破坏胆管基底膜后形成的含有增生胆管和肉芽肿的碎屑样坏死称为胆汁性碎屑样坏死,以区别于 AIH 时的淋巴细胞性碎屑样坏死。在 PBC 的终末期肝硬化时,在纤维间隔内的淋巴细胞随纤维伸入假小叶边缘,是胆汁性碎屑样坏死的另一种表现形式,又称之为纤维性碎屑样坏死。而 PSC 的特征性组织病理学变化是纤维性阻塞性胆管炎,表现为胆管及胆管周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,其中夹杂一些浆细胞和嗜酸性粒细胞,增生的纤维结缔组织像一团纤维线团围绕在胆管周围形成洋葱皮样同心圆结构。  

在评估可能存在的 重叠 综合征时,必须兼顾肝炎性和胆管炎性成分的组织病理学证据。一个典型 AIH 出现淋巴细胞性胆管炎并不能认为同时合并 PBC PSC ,同样,一个典型 PBC PSC 出现轻度淋巴细胞性碎屑样坏死并不提示与 AIH 重叠。只有当有典型的界面性肝炎,同时有出现明确的坏死性肉芽肿性胆管炎或纤维性阻塞性胆管炎时,才可考虑真性重叠综合征,同时还必须结合实验室自身免疫抗体检查,即临床与病理密切结合,作出重叠综合征的诊断。  

四、自身免疫性肝炎的诊治进展  

邱德凯 教授: AIH 主要发生于女性,欧美可见青少年和中老年两个发病高峰,国内以后者多见,临床以高丙种球蛋白血症、血清自身抗体阳性和对免疫抑制治疗应答等为特点。 AIH 原则上是一种排除性诊断,需强调的是,肝活检组织学检查是一项非常重要的诊断标准之一,按照新的简化诊断标准病理组织学检查是诊断 AIH 的一个必不可少的部分。国际自身免疫性肝炎小组( IAIHG )分别于 1993 年及 1999 年制定并更新了 AIH 诊断积分系统。积分系统对于诊断 AIH 有良好的敏感性和特异性,但由于过于复杂,难以在临床实践中全面推广。最近,该小组提出了一个 AIH 简化诊断标准,包括自身抗体、血清 IgG 水平、肝组织学和排除病毒感染等四个方面,总分为 8 分。 如果以 6 分为临界值,诊断 AIH 的敏感性达 88% 特异性为 97% 而以 7 分为临界值,则敏感性为 81% ,特异性为 99% 。该简化标准 对我国 AIH 患者的诊断价值需进一步验证。  

糖皮质激素和硫唑嘌呤联合应用是 AIH 患者的标准治疗。 应根据临床症状、血清转氨酶及血清丙种球蛋白 /IgG 升高程度和组织学变化来判定病情严重程度,同时兼顾潜在的药物副作用来综合制定个体化的治疗方案。 治疗指征包括中重度 AIH 患者和 有症状型 AIH 患者。活动性肝硬化患者甚至失代偿期活动性患者也应考虑使用糖皮质激素治疗。糖皮质类固醇激素的减量是一个渐近的、长期的过程。维持治疗常用小剂量泼尼松(龙)( 5-10mg/d 10mg 隔日顿服)。硫唑嘌呤的一般剂量为 50 mg/d ,需密切观察骨髓抑制等副作用的发生。联合应用免疫抑制剂治疗有效者以后也可单用硫唑嘌呤作为维持治疗。免疫抑制剂需小剂量长期维持治疗,停药过早疾病容易复发。 AST ALT IgG γ - 球蛋白水平的复常或接近正常可作为免疫抑制剂减量的参考因素 或疾病复发的预测因素。熊去氧胆酸( UDCA )可作为辅助治疗,或许有助于减少免疫抑制剂的剂量。即使在肝组织学改善后仍应继续维持治疗至少 6 个月。

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