AASLD(美国肝病年会)2008年修订版重要新概念
近年来,由于对慢性乙型肝炎抗病毒药物的飞速发展和诊断技术的不断提高,世界各地区均在不断地对乙型肝炎的防治方案进行修订,近期,我将AASLD的方案进行了简要归纳,写在下面,供大家参考。
一、自然史研究的重要性:对CHB自然史的理解是评价和治疗CHB的基础,这种理解在对患者状态的评估,以及对适合接受治疗的患者和治疗结束时间点的决策具有关键作用。
二、疾病进展相关因素
㈠ CHB相关性肝硬化和肝癌的累计发病率和死亡率最高的人群是在新生儿期或儿童早期获得HBV感染的患者。
㈡自然史和治疗性研究均证实,HBeAg和/或HBV-DNA血清学阳性的肝硬化患者疾病进展
为失代偿期肝病、HCC或死亡的风险为HBeAg阴性者的4倍。
㈢乙肝病毒DNA和疾病进展-REVEAL亚组分析:
1.“非活动性”疾病的HBV低水平(<104copies/mL)患者发生HCC的风险高于未感染个体;
2.HBV DNA持续低水平(≥300copies/ML~<104copies/mL)者发生HCC风险高于HBV-DNA水平持续检测不到(<300copies/Ml)者。
3.发生肝硬化的风险与HBeAg的状态和血清ALT水平无关。证明了病毒复制在慢性HBV感染疾病进展中的关键作用。
㈣基因型C者,其HBV复发、严重肝病及HCC的发生率高于基因型B。基因型B感染者血清转换为抗-HBe的发生年龄似乎低于基因型C感染者。鉴于HBeAg血清转换发生的时间较其他基因型晚数十年,基因型C者发生母婴传播的可能性更高。尚无研究表明基因型对口服核苷(酸)类似物治疗效果存在持续影响。
三、HBV感染过程中使用的临床术语中更新的概念(NIH):
㈠E血清转换(seroconversion):E抗原消失
且可见检测到E抗体并伴有血清HBV-DNA降至<20000IU/ML。
㈡康复(resolution):指HBsAg消失,并且不存在病毒感染或疾病活动的病毒学、生化或组织学证据。HBsAg的消失不等于HBV感染完全康复。
四、治疗相关问题
㈠初始治疗的病毒阈值:
1.对于HBV-DNA≥20000IU/ML以及ALT水平正常的HBsAg阳性者,应考虑行肝活检。尤其是年龄大于35~40岁的患者,他们处于感染的免疫耐受期的可能性较小。如果发现患者有明显肝病---,应进行治疗。一旦决定对HBV-DNA水平升高且ALT水平正常HBeAg阳性者进行治疗,必须认识到此类患者很可能因为1年后HBeAg血清转换率较低,而需要长期治疗。
2.如患者年龄大于35~40岁,HBV-DNA水≥20000IU/mL,且ALT水平升高(1~2×ULN),无论是否做肝活检,均应治疗。
3.较低的HBV DNA水平(3~5log10IU/mL)可能与疾病进展有关,尤其在HBeAg阴性或已发生肝硬化的患者中,这些患者也需要治疗。判定是否开始治疗应个体化。
㈡药物选择:
1.一线治疗药物:恩替卡韦、聚乙二醇干扰素α2a、替诺福韦。
2.E阳性者不建议选用阿德福韦酯。
阿德福韦酯的特点与使用总结(2008年4月2日本人在讲课中总结的)
温火慢功抗病毒,涓涓溪流润沃土,
耐药率低勘优秀,无交叉耐药是特殊,
安全方便不逊色,价位中等易接受。
E阳性者易联合,不达目标誓不休,
E阴性者中载量,四十八周乐悠悠。
肝储低下更应选,避免肝衰不犯愁,
变异也需联合用,成本效益优中优。
五、联合治疗
㈠临床前研究提示:核苷(酸)类药物联合治疗的益处(3TC、恩曲他宾、替比、恩替联合替诺福韦可增强抗HBV活性)。
㈡数项研究数据显示联合治疗CHB的潜在优势
1.聚乙二醇干扰素联合3TC治疗E阳性与E阴性CHB在减少病毒载量方面优于任一单一药物,但治疗终点无显著差异。
2.聚乙二醇干扰素α2a单药和联合阿德福韦酯治疗E阴性CHB:显示24周HBV-DNA检测不到者比例联合治疗高于单药治疗(71%vs41%);病毒载量降低的均数也有显著差异(4.3log10vs-3.0log10)。
3.3TC联合阿德福韦酯(N=52):104周时,显示单药和联合治疗组的抗病毒效果差异(-3.41vs5.22log),并病毒学突破率单药高于联合治疗组(44%vs19%),单药治疗第52周和104周分别检测到M204V/I突变,单药:20%和43%+。联合组:9%和15%+。2例阿德福韦治疗者发生N236T突变。E血清转换均为35%。
㈢强调没有最后结论,仍需继续研究。不能常规应用于所有患者。
六、联合治疗vs序贯治疗:
㈠3TC联合阿德福韦酯治疗的病毒学应答和耐药率均优于单药序贯治疗,特别是在3TC耐药的患者中。
㈡ 3TC/阿德福韦酯序贯治疗方案增加了患者对阿德福韦酯耐药的风险。
七、3TC耐药后治疗
㈠加阿德福韦酯,如HBV DNA>6log10copies,ALT水平升高,对病毒复制控制不甚理想。
㈡阿德福韦酯治疗1年后持续病毒高复制CHB更换为恩替卡韦1mg(12例),其中6例有3TC耐药史,3例阿德福韦酯基线耐药。治疗24周,HBV DNA下降值未达理想水平(3.8log10copies/mL)。
㈢替比夫定单药治疗疗效与替比联合3TC疗效相似;3TC耐药后,即使单独的M204V突变不引起替比耐药,M204V和L180M同时突变也会对替比发生耐药。
八、特殊患者人群治疗
㈠肝硬化:见表1:表1.对HBeAg阳性/阴性肝硬化患者的治疗建议
HBV-DNA(IU/Ml) |
肝硬化 |
治疗策略 |
<2000 |
代偿期 |
●可以治疗或观察
●首选恩替卡韦或替诺福韦※ |
≥2000 |
代偿期 |
●一线治疗选恩替卡韦或替诺福韦
●需要长期治疗,可能最好用联合治疗 |
任何可测出的数值 |
失代偿期 |
●一线治疗:3TC(或可能恩替卡韦)联合替诺福韦※※
●需要长期治疗,可能最好用联合治疗
●列入等待肝移植名单 |
㈡化疗和免疫抑制剂患者:
1.非霍奇金淋巴瘤与HBV感染再活动存在相关性:与不使用3TC相比,预防性使用显著降低HBV再活动发生率(38%vs13%)。
2.支持因风湿性关节炎或炎性肠病等疾病而需要接受抗肿瘤坏死因子-α制剂治疗的HBsAg阳性患者的预防性治疗。
3.支持对接受长期免疫抑制剂治疗的患者(即肾移植受者)预防性抗病毒治疗的证据非常有限。监测,有复发迹象开始治疗。疗程>6个月,建议用恩替或替诺。
㈢妊娠
1.所有药物均可在妊娠期间继续使用,但3TC在妊娠期间安全使用以治疗HIV感染已经拥有丰富经验。是CHB女性患者在妊娠期间最常用的抗病毒药物。
2.在妊娠的最后一个月使用3TC治疗可防止HBV高水平的母亲向婴儿垂直传播HBV感染。
3.抗病毒治疗同时发生妊娠女性,可继治疗,或暂停治疗并在妊娠结束后重新开始治疗。此举可能令胎儿面临轻微风险,应与孕母的肝病病期、治疗的潜在获益、以及突然停止治疗后HBV再活动的风险相权衡。如有可能,建议在妊娠期间用妊娠期B类药(替比、替诺)或已知安全的抗病毒药(拉米、替诺)代替治疗,分娩后可恢复原来治疗方案。 |