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欧洲肠内外营养学会2009年版肝病肠外营养指南要点介绍
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6212     更新时间:2010-02-21    【查看评论
欧洲肠内外营养学会2009年版肝病肠外营养指南要点介绍
汤勃 王慧芬

 

 

 

北京解放军第三 O 二医院肝衰竭治疗研究中心  

 

编者按: 欧洲肠外肠内营养学会( ESPEN)于近期发布了肝病患者肠外营养指南,目的是提供基于证据的肝病肠外营养建议。指南选择了酒精性脂肪肝( ASH)、肝纤维化( LC)和急性肝衰竭(  ALF)作为代表性肝病进行详述。指南由跨学科专家组依据公认的标准和 1985年以来的相关研究而起草,公布于 ESPEN网站。有关建议的证据分级采用 ABC三级: A级为多个随机临床试验或荟萃分析, B级一个随机对照或非随机临床试验, C级为专家共识、病例观察或医疗标准。现将指南要点介绍如下。

 

指南首先给出了总体意见:肠外营养可改善营养不良的 ASH 患者营养状况和肝功能;肠外营养对于患有肝纤维化和严重肝性脑病的病人是安全的,并可改善其精神状态;围手术期(含肝移植)肠外营养是安全的,并可减少并发症;对于肠内营养不足或禁忌的急性肝衰竭患者,肠外营养也是安全的二线选择。

 

一、酒精性脂肪肝  

1. ASH 患者应用肠外营养的指征和时机  

推荐:对于中度或者重度营养不良 ASH 患者,经口或肠内营养方法不能满足需求,应立即开始肠外营养支持( A );如果 ASH 患者能够经口或经肠道获取足够营养,但必须禁食 12 h 以上的(包括夜间禁食),应当给予葡萄糖 2~3 g/kg/d 静注;如果禁食超过 72 h ,须给予全胃肠外营养支持( C )。  

 

已有文献指出 ASH III 度患者判断营养不良状态的预后价值。推荐使用简单的床旁方法如“客观整体评估法( SGA )”或者人体测量学以鉴别出存在风险的患者。

7 个临床试验采用常规氨基酸溶液研究了肠外营养对经口营养的补充作用。经口摄入热量范围是 13~39 kcal/kg/d ;肠外途径给予每日 35~130 g 氨基酸,提供 200-3,000kcal/d 热量。所有研究结果均表明,患者死亡率没有变化(这可能是因为受试者中包括了病情一般的低风险患者)。如果仅仅用临床评价对肝性脑病进行分级的话,增加氮质摄入并没有不良作用。多数受试者营养状态在内脏蛋白( visceral proteins )指标方面有改善,肝功能(半乳糖清除、血清胆红素)亦有进步。

肝硬化患者经过一夜禁食,糖原储备即耗竭,代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢,因此推荐静脉给予此类禁食患者以葡萄糖,速率等同于内源性肝糖合成。

 

2. 能量摄入  

    推荐:临床实践中,可以安全地认为 ASH 患者的能量需求是基础代谢率的 1.3 倍( C )。  

 

一项研究表明, ASH 患者静息能量消耗的预测值和测量值之间的差别,与健康对照人群并无不同。然而,以 24 小时尿肌酐排泄量评估的话,由于 ASH 患者的总肌肉量下降,使能量消耗相对上升。

使用 Harris/Benedict 公式计算肝硬化患者的基础代谢率,无腹水时应当以实际体重为准,有腹水时则通常以身高计算其理想体重( ideal weight )。不过,在一组 10 名肝硬化患者队列中,对 4 名患者全面测量的结果提示,计算能量消耗时不应当忽略腹水量。

 

3. 完全肠外营养时的营养素摄入  

推荐:以葡萄糖作为患者碳水化合物来源,应占 50%~60% 的非蛋白质能量需求( C );脂肪乳中 n-6 非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂,并占 40%~50% 的非蛋白质能量需求( C );轻中度营养不良患者,氨基酸供应量为 1.2g /kg/d ;严重营养不良患者则为 1.5g /kg/d C );水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予( C );  

 

上述推荐意见类似于肝硬化患者的肠外营养——实际上很多 ASH 患者已存在肝硬化。目前还没有关于 ASH 患者肠外营养剂数量、成分的系统评价试验。

与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂( n-6:n-3=8:1 )相比,由于加入了中链甘油三酯和 / 或橄榄油和或 / 鱼油,新型脂肪乳有着较低的 n-6 不饱和脂肪酸,减少了对白细胞和免疫功能的抑制,也减少了模拟促炎调节因子的可能。

所有水溶性维生素,特别是硫胺素(维生素 B1 )、吡哆辛(维生素 B6 )、烟碱(维生素 PP )和叶酸,以及脂溶性维生素应当按标准全胃肠外营养( TPN )剂量每日给予。为避免 Wernicke’s 脑病的风险,在给予酗酒患者静注葡萄糖前,应先输入维生素 B1 。最近,有研究推荐给予大剂量维生素 B1 以预防 Wernicke’s 脑病( 250 mg 肌注, 1/d 3~5 d )或者治疗( 500 mg 肌注, 3/d 2~3 d )。黄疸患者往往由于胆汁淤积导致维生素 K 吸收不良,可能需要静脉给予维生素 K 以纠正。

微量元素应当按标准 TPN 剂量每日给予。推荐每日给予 2 次正常需求量的锌离子( 2 × 5 mg/d )。营养不良的 ASH 患者进展为“再进食综合症( refeeding syndrome )”的风险很高,故需要额外的磷酸盐、钾离子、镁离子以及水溶性维生素。

 

二、肝硬化  

1. 肝硬化患者应用肠外营养的指证和时机  

推荐:对于中度或者重度营养不良 ASH 患者,经口或肠内营养方法不能满足需求,应立即开始肠外营养支持( C );如果肝硬化患者能够经口或经肠道获取足够营养,但必须禁食 12 h 以上的(包括夜间禁食),应当给予葡萄糖 2~3 g/kg/d 静注;如果禁食超过 72 h ,须给予全胃肠外营养支持( C );伴有咳嗽、吞咽反射受限的脑病患者,若无气道保护措施,应考虑肠外营养( C );经口或肠内营养方法不能满足需求的术后肝硬化患者,应早期给予肠外营养( A );肝移植后应尽早开始术后营养供给,首选肠内营养,肠外营养备选( C );目前,还不能明确推荐静脉给予谷氨酰胺或精氨酸以减少供体或者器官的缺血再灌注损伤( C )。  

 

已有很多描述性研究表明,蛋白质营养不良肝硬化患者的并发症发病率和死亡率都更高,且肝移植后的生存率也降低。

除了无家可归的酗酒者之外,营养不良的发生率、严重程度与肝病病因学无关,但确实与肝病程度成正相关。蛋白质营养不良的发生率在 Child-Pugh A 级患者中约占 20% ,而 C 级患者中则超过 60% 。经口摄入较少是死亡率升高的预测因素——多项关于肠道营养的研究表明,自发进食最少的肝硬化患者,其死亡率最高。目前尚缺乏对无 ASH 的肝硬化患者系统性肠外营养的临床试验。

简单床旁方法如 SGA 或者人体测量学即可鉴别营养不良状态,使用更复杂的计分系统并未表现出优势。

肝硬化患者经过一夜禁食,糖原储备即耗竭,代谢状态类似健康人群的持续饥饿状态。有研究表明肝硬化患者深夜进食少量碳水化合物有助于改善蛋白质代谢,因此推荐给予此类禁食患者静脉葡萄糖,速率等同于内源性肝糖合成。

由于嗜睡和意识运动障碍,轻微脑病( I~II 度)患者的经口摄食也往往不足,故可能需要管饲以保证足够营养供应。伴有咳嗽、吞咽反射受限的严重脑病患者,若无气道保护措施,应考虑肠外营养。目前还没有研究系统对比肝性脑病患者中肠道营养和肠外营养的差别。

营养不良肝硬化患者在腹部手术之后的并发症发病率和死亡率升高。研究认为,相对于仅仅给予补液和电解质,给予内脏手术后的肝硬化患者以肠外营养有助于减少并发症。

同样,相对于仅仅给予补液和电解质,肝移植术后营养有助于缩短机械通气和 ICU 住院时间。一项直接对比肠外营养和早期肠道营养的研究表明,这两种策略均可有效保持患者营养状态;但移植后 12 h 内即给予肠道营养者,其病毒感染率更低,氮质保持( nitrogen retention )较好。

目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸,在减少供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。

 

2. 能量摄入  

推荐:临床实践中,可以安全地认为肝硬化患者的能量需求是基础代谢率的 1.3 倍( C )。

 

一般来说,静息能量消耗测量值和公式预测值( Harris/Benedict, Schofield 等)基本一致;但是在肝硬化患者,有 30%~35% 患者的测量值高于预测值(代谢亢进),有 18% 患者的测量值低于预测值。如果可能,应采用间接测热法( indirect calorimetry )测量静息能量消耗值。研究提示,肝硬化患者代谢亢进与肝移植后不良结局和生存率降低有关,并随着机体改善而回归正常。诊断代谢亢进需要间接测热法,然而绝大多数临床医师都无法常规开展这种方法。对肝硬化患者的整体能量消耗测量值,大约为基础代谢率的 130% 。病情稳定肝硬化患者的膳食性产热和特定机体活动所产生的能量消耗,与健康人群无明显差异,但自发性的机体活动水平,肝硬化患者则明显低下。显然,能量需求增加,同时机体活动减少,反应了身体状态恶化。

使用 Harris/Benedict 公式计算肝硬化患者的基础代谢率,无腹水时应当以实际体重为准,有腹水时则通常以身高计算其理想体重( ideal weight )。不过,在一组 10 名肝硬化患者队列中,对 4 名患者全面测量的结果提示,计算能量消耗时不应当忽略腹水量。

肝移植患者的能量需求与其他进行大型腹部手术患者基本一致。一般来说,非蛋白质能量供应达到 1.3 倍的静息能量消耗就足够了。一个纵向研究表明,术后代谢亢进状态在移植后第 10 天到达顶峰,大约为理论基础代谢率的 124% 6~12 个月之后,测量值和理论值之间就不存在差异了。

 

3. 营养素摄入——一般原则  

推荐:如果肠外营养是唯一的营养来源,从一开始就应静脉给予大分子和小分子营养素( C );以葡萄糖作为患者碳水化合物来源,应占 50%~60% 的非蛋白质能量需求( C );应尽力避免肠外营养相关性高血糖( A );如果发生高血糖,将葡萄糖输入量降低为 2~3 g/kg/d ,并给予静脉胰岛素( C );脂肪乳中 n-6 非饱和脂肪酸的含量应低于传统纯大豆油乳剂,并占 40-50% 的非蛋白质能量需求( C );

 

即使是 Child A 级肝硬化患者,其氧化燃料的利用特点也表现为禁食状态下脂质氧化速率增加并经常发生胰岛素抵抗。胰岛素抵抗对骨骼肌代谢的影响如下:葡萄糖摄取减少,非氧化性葡萄糖加工如糖原合成亦下降,同时葡萄糖氧化和乳酸合成保持正常水平。 15%~37% 患者进展为显性糖尿病,预后不良。

无论何种病因,保持正常血糖水平均有助于提高重病患者的存活率;但同时应极力避免低血糖。

术后早期往往由于胰岛素抵抗导致的血糖波动,此时因减少葡萄糖输入以控制高血糖(更大剂量的胰岛素不能改善葡萄糖氧化)。免疫抑制剂他克莫司( tacrolimus )有致糖尿病的可能性,必要时应降低其剂量至 3~8 ng/ml 的底限,同时亦不致引发排斥反应。

只要少数临床试验涉及静脉输入氧化燃料中碳水化合物和脂肪的最佳比例。肝硬化患者的脂质氧化和血浆清除能力基本正常。有两个试验采用葡萄糖与脂肪按卡路里 40-50:50-60 进行配比。一项研究认为同时输入葡萄糖和脂肪,比单独给予葡萄糖更好。相对于纯大豆油乳剂,更低的 n-6 非饱和脂肪酸含量( MCT/LCT 乳剂)有助于改善肝移植患者网状内皮系统功能;

与传统基于大豆油的长链甘油三酯乳剂( n-6:n-3=8:1 )相比,由于加入了中链甘油三酯和 / 或橄榄油和或 / 鱼油,新型脂肪乳有着较低的 n-6 不饱和脂肪酸,减少了对白细胞和免疫功能的抑制,也减少了模拟促炎调节因子的可能。

 

4. 营养素摄入——氨基酸  

推荐:氨基酸供应量对于无营养不良的代偿性肝硬化患者应为 1.2 g/kg/d ,对于伴有严重营养不良的失代偿性肝硬化患者则为 1.5 g/kg/d A );轻度肝性脑病患者(≤ II 度)可以直接使用标准氨基酸制剂;重度肝性脑病患者( III~IV 度)则应使用含较多支链氨基酸和较低芳香族氨基酸、甲硫氨酸、色氨酸的制剂( A )。  

 

代偿性肝硬化患者的肠外营养中,无需专门使用“肝病配方”的氨基酸制剂;各项研究中,伴有严重肝性脑病的肝硬化患者的氨基酸供应量从 0.6~1.2 g/kg/d 不等,伴有或不伴有轻度肝性脑病的酒精性肝炎或者酒精性肝硬化患者的氨基酸供应量从 0.5~1.6 g/kg/d 不等。有几项研究对蛋白质需求进行了详尽的系统研究,结果发现,相对于健康人群 0.8 g/kg/d 的最低蛋白需求量,稳定肝硬化患者需要更多的蛋白质,推荐剂量为 1.2 g/kg/d

伴有严重肝性脑病肝硬化患者的肠外营养中,应使用肝病配方氨基酸制剂,支链氨基酸比例较高( 35%~45% ),而色氨酸、芳香氨基酸和含硫基氨基酸比例较低,有助于纠正肝硬化氨基酸比例失衡。某些国家使用“昏迷配方”——仅含有支链氨基酸或者支链氨基酸外加若干可能改善肝性脑病的药物。但此类制剂组分不完整,仅可用于临时药物性纠正氨基酸失衡,而不能作为肠外营养的氮质来源部分。

7 个不同性质的临床试验对支链氨基酸治疗肝性脑病的作用进行了研究,结论相互矛盾。对这些研究进行荟萃分析发现,支链氨基酸制剂有助于改善意识状态,但没有明确提高生存率。肝硬化患者的更致命的严重并发症如感染、出血可导致肝性脑病恶化,故基于支链氨基酸的肠外营养不能改善短期生存率并不奇怪。另外一份综合了 7 个随机对照试验( 397 个急性肝性脑病患者)的系统分析表明,静脉给予支链氨基酸能够明显改善脑病进程,但不能降低死亡率。新近发现,由于血红蛋白中缺乏异亮氨酸,上消化道出血后肠道吸收血红蛋白可导致高血氨;单独给予异亮氨酸,即可纠正这种高血氨状态。虽然还没有市售异亮氨酸制剂,但某些特别的肝病配方里包括了高浓度的异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸。

进行肝切除术、食道截断术或者脾脏分流术的肝硬化患者,即使在术后肠外营养中使用常规氨基酸制剂( 50 g/d ),而不是支链氨基酸配方制剂( 40 g/d ),并未增加肝性脑病发生率。肝移植术后使用常规氨基酸或者支链氨基酸,也没有明显差别。

肝移植后,患者存在明显的氮流失和长达 28 天的负氮平衡状态,故有必要增加蛋白或者氨基酸供应,报道的供应量为 1.0~1.5 g/kg/d 。检测术后尿氮排出量有助于评估个体氮质需求。

动物实验表明,使用中等量碳水化合物、脂肪(长链脂肪酸和鱼油)及氨基酸保持脑死亡肝脏供体的营养平衡,有助于提高移植器官的功能。目前还不明确静脉给予大剂量谷氨酰胺或精氨酸,在减少人类供体或者器官的缺血再灌注损伤方面的价值。

 

5. 水、电解质、维生素、微量元素  

    推荐:水、电解质、水溶性和脂溶性维生素、矿物质、微量元素必须从肠外营养开始时即每日给予( C )。

 

即使是 Child A 级肝硬化患者,其机体机构也发生了重大变化——蛋白流失、总体水分增加,因此虽然同时发生盐分潴留,却未必出现高血钠。另一方面,钾离子、镁离子、磷酸盐和其他细胞内电解质经常缺乏。一份早期研究认为,伴有腹水的肝硬化患者若采用肠外营养,其对利尿剂的敏感性低于采用经口营养的患者。

基于对照研究,微量营养素的使用尚无明确建议。给予微量营养素,除了能预防或者纠正特定的缺失状态,没有其他被证明的治疗作用。

给予锌离子和维生素 A ,可能通过改善味觉障碍间接地提高食物摄取和营养状态。已在酒精性和非酒精性肝病患者中发现锌离子和硒元素的缺乏,个案报道也认为,肝性脑病和锌缺乏有明显关联。但是,对照研究未能证明补充锌离子对肝性脑病有治疗作用。通过口服补锌纠正血浆锌离子水平,有助于增加尿量。

肝硬化患者,特别是酒精性肝硬化,普遍缺乏水溶性维生素(主要是 B 族维生素);淤胆相关的脂肪泻、胆盐缺失和酒精性肝病可致脂溶性维生素缺乏。伴有骨质疏松的患者推荐补充钙剂及维生素 D ,但对于原发性胆汁性肝硬化者不会增加其骨密度;女性患者进行雌激素替代疗法会更加有效。

实际操作中,实验室诊断某种微量元素或维生素缺乏往往费时费力,因此在肠外营养的头两个星期推荐补充全面营养素。由于肝硬化患者普遍存在营养不良,发生“再进食综合征( refeeding syndrome )”的危险性较高,可能需要额外补充磷酸盐、钾离子和镁离子。

肝移植患者往往存在慢性稀释性低钠血症,应谨慎纠正,以避免脑桥脱髓鞘病变。使用环孢素或者他克莫司时应检测血镁水平,避免低镁血症。某些研究发现活体右半肝切除术后可能发生低磷酸盐血症。

 

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