笔者参加了在波士顿召开的
2009
年
AASLD
年会,关注到本届年会在肝病免疫学方面有一些亮点,主要集中在酒精性肝病、自身免疫性肝病、乙型肝炎和丙型肝炎引起的免疫学损害和发病机制方面,内容涉及到
Th17
细胞、调节性
T
细胞(
Treg
)、树突状细胞(
DC
)和
NK/NKT
细胞等,这一内容主要安排在
11
月
1
-
2
日早晨前沿进展报告和下午论坛(
parallel session
)中。
在酒精性肝病、
NASH
和自身免疫性肝病情况下,肝脏通常都有炎症。伯明翰大学肝病中心
Adams
等利用原位免疫组化和共聚焦显微镜同时发现在上述病人的肝组织中同时有大量的
Th17
和
Tc17
(分泌
IL-17
的
CD8 T
细胞)浸润,这些细胞亚群可分泌
IL-17
、
IL-22
和
IFN-
g
等细胞因子。由于
Th17
和
Tc17
表面有
CXCR3
和
CCR6
表达,
CXCR3
可能是导致这些细胞从外周血进入肝脏的原因,同时
CCR6
使它们停留在肝脏的炎症部位。此外,
Th17
和
Tc17
可招募中性粒细胞进入炎症部位,进一步引起天然免疫和特异性免疫应答。此外,在肝脏炎症部位还有
Treg
分布,提示
Th17
和
Treg
之间存在免疫相互调节和影响。
荷兰
Erasmus
医学中心消化病和肝病科
Woltman
等报道了
HBV
及其表面抗原不具有免疫激活功能,相反还可以直接通过
TLR
途径,减少
pDC
细胞内
IRF
的磷酸化,从而抑制浆细胞样树突状细胞(
pDC
)产生干扰素等相关的功能,这还表明
HBV
感染不能够有效激活人体天然免疫应答,继而影响抗病毒的特异性免疫功能,所以有利于
HBV
的持续讯在和感染过程的慢性化。
杜克大学消化科
Diehl AM
等研究了
NASH
发病过程中引起肝硬化的免疫发病机制。众所周知,
肝脏富含
NKT
细胞,后者密切联系天然免疫和特异性免疫应答,同时发挥调节作用。他们从临床病例和小鼠动物模型两个方面入手,结果证明了
NASH
发病过程中肝脏内
NKT
增加
1.5
倍,
并可导致肝硬化。在肝硬化发生过程中,肝内
Shh
、
Gli2
和
Cxcl16
表达水平显著增高,提示
Hh
配体促进了纤维化应答(
fibrogenic response
),即
Hedgehog
(
Hh
)途径的激活和
Hh
调节的
NKT
细胞因子促进了肝硬化的发生和发展的进程。
瑞金医院消化科
Li
与美国合作研究发现肝脏内
NKT
和
Treg
细胞相互作用,后者可分别独自调节肝脏内的天然免疫和特异性免疫应答。他们利用
CD1 knock-out
和正常小鼠的模型,发现肝内
Treg
可以通过细胞直接接触、同时由
CD1
分子介导,从而发挥抑制肝内
NKT
细胞的功能,进而抑制或减弱
NKT
细胞引起的肝脏损害;相反
NKT
细胞主要通过依赖
IL-2
激活
Treg
的功能。这一研究的意义提示
NKT
和
Treg
之间存在着相互作用和联系,后者不仅可以影响机体天然免疫,还可以调节特异性免疫应答,说明该研究将有助于阐明免疫介导的肝脏病理发生和发展的相关机制。
意大利
Belloni
等利用全长
HBV DNA
转染的
HepG2
细胞模型,研究干扰素对细胞内
cccDNA
功能的表观控制和调节。结果发现,
IFN-
a
处理的
HepG2
细胞,
cccDNA
结合的组蛋白乙酰化显著降低,同时细胞内抑制性蛋白质
HDAC1
、
hSirt1
、
YY1
等一起集中在
cccDNA
周围,发挥一直
HBV
转录的作用,从而揭示干扰素可以通过抑制
cccDNA
的转录作用,达到抑制病毒复制的效果。
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