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最新关于慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6994     更新时间:2009-11-14    【查看评论

第二军医大学长海医院感染病科 万谟彬

  1. 概述

  慢性乙型肝炎是当前最严重的健康问题之一,全球目前有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者,其中约75%分布在亚太地区。慢性乙型肝炎是进展性疾病,治疗困难,预后不良,若不进行有效的干预,可发展为肝硬化和原发性肝癌。全球每年约有1百万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病,在疾病死亡原因中占前10位。慢性乙型肝炎的发病机制复杂,仍未完全阐明,但病毒持续复制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素。自从明确乙型肝炎的病原后,针对病原治疗经历了长达30多年的基础和临床的研究和实践,取得了令人瞩目的成就,抗病毒治疗是根本的治疗手段已经达成共识。回顾这一段历程,大致可分为三个阶段。第一是治疗研究的探索阶段,直至上世纪的九十年代初,以发现干扰素是有效治疗药物为标志。第二是治疗研究的起步阶段,以九十年代初干扰素被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段逐步明确了抗病毒治疗的疗效影响因素,治疗终点及疗程,并在临床实践中逐渐积累了丰富的治疗经验。第三是治疗研究的快速发展阶段,以九十年代后期拉米夫定被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段,多种治疗方法和多种治疗药物的研究和开发迅速发展,以拉米夫定为代表的核苷(酸)类似物作为一种新的直接抗病毒药物进入临床,经聚乙二醇修饰的干扰素由于延长了体内代谢时间、有效提高血液浓度、提高了抗病毒疗效。在迅速开发药物的同时,规范治疗的工作进展顺利。美国、欧洲、亚太及我国的专业学会先后制定和修订了慢性乙型肝炎的治疗指南或共识,为临床治疗起了重要作用。尽管如此,慢性乙型肝炎的治疗仍未取得根本突破,尚无彻底清楚病毒的方法,慢性乙型肝炎的攻克仍然任重而道远。当前,治疗慢性乙型肝炎仍然具有可治性、难治性、反复性、长期性的特点。

  1.1 抗病毒治疗时机

  慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长,可持续30-50年,期间可大致分为三个阶段,各个阶段的免疫功能、病毒复制水平及肝脏炎症程度都不尽相同。第一个阶段是免疫耐受期(immune-tolerant phase),感染者的免疫系统对乙型肝炎病毒不能识别,因而不发生对病毒的免疫清除。处于这个时期的感染者病毒复制水平较高,无肝脏炎症或仅有轻度肝脏炎症,血清ALT水平常常正常;第二阶段是免疫清除期(immune-clearance phase),随着感染者免疫系统逐渐成熟,对乙型肝炎病毒的识别能力逐渐增强,机体针对病毒的免疫清除作用反复进行。处于此阶段的患者血清病毒载量反复上下波动和消长,肝脏炎症活动迁延持续、血清ALT水平不断高低波动;第三个阶段是病毒残留期(residual phase)或无病毒复制期,此阶段患者对病毒发生持续免疫应答,对病毒持续清除,因此患者病毒水平较低,甚至在检测范围以下。患者的肝脏炎症程度较轻,血清ALT水平可处正常范围。肝脏基础病变较轻的患者病情稳定,进入非活动型 HBsAg 携带状态。但仍有部分患者由于经历了较长时期的免疫清除和炎症活动,肝脏基础病变严重,甚至进展到肝硬化或出现肝脏失代偿,此时又称为终末肝病期(end of stage of liver disease)。以上每个阶段约持续10-20年。

  现在已经认识到,取得抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态,在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗患者的应答率更高。因此,处于免疫耐受期的感染者,尽管血清病毒载量高,应当进行抗病毒治疗,但现有的治疗方法往往难以取得良好应答,因此主张密切观察,等待时机。免疫清除期是病毒和机体免疫系统反复相互作用,导致慢性乙型肝炎疾病持续进展,因而急需接受治疗的重要时期。同时,免疫清除反应又为抗病毒治疗取得持续应答奠定了基础,是抗病毒治疗的最佳时机。无病毒复制期的患者一般不需抗病毒治疗,特别是非活动性 HBsAg 携带者,但部分终末期肝病患者仍有一定程度的病毒复制,尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机,但仍然应当“亡羊补牢”,及时进行抗病毒治疗。

  1.2 抗病毒治疗目标和治疗终点

  从理论上说,抗病毒治疗就是应答彻底清除病毒,但实践证明清除病毒是非常困难的。关于慢性乙型肝炎的治疗目标,无论是国际上的如美国、欧洲、亚太地区,还是我国的学术团体或专家基本认识都是一致的。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出治疗总体目标是:最大限度地长期抑制或清除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病发展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。处理慢性乙型肝炎的亚太共识提出了短期和长期的临床治疗目标。短期治疗目标(the short-term goal)是减轻肝脏炎症、预防进展为肝纤维化和/或肝功能失代偿、确保HBV-DNA持续阴转和ALT复常。长期治疗目标(the long-term goal)是阻止可能导致肝脏失代偿的肝炎发作、预防进展为肝硬化和/或肝癌、最终延长病人生存期。在临床实践中,根据可行程度又将治疗目标分为三级。第一级是理想的治疗目标(“发达”水平),即彻底治愈。患者达到HBsAg血清转换。第二级是力争实现的治疗目标(“小康”水平),即患者经治疗后获得持续应答,停药后不复发。达到HBeAg血清转换和/或经PCR方法检测HBV DNA持续阴性。第三级是更为现实,也是最基本的治疗目标(“温饱”水平),即通过维持治疗来达到血清病毒阴转或低水平复制和ALT复常。使用当前的治疗方法达到第一级治疗目标是非常困难,达到第三级治疗目标则相对容易。因此,当前可行的治疗策略应当是确保达到第三级目标,力争达到第二级目标(即“保温饱、奔小康”)。

  治疗目标的客观表现是治疗终点(endpoint),即患者经某种药物和方法抗病毒治疗达到某一治疗目标后具体检测指标的变化。不用药物、不同类型的患者的治疗终点不一定相同。一般认为,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是 HBeAg 血清转换,HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗终点是经PCR方法检测HBV DNA持续阴转。但是,对于不同患者治疗终点的认识不尽一致,例如对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的治疗终点尚有争议。

  1.3 抗病毒治疗的疗效评价

  抗病毒治疗应有统一的疗效评价指标和标准,目前已经得到公认的疗效评价指标包括病毒学、血清学、生化学和组织学指标。抗病毒治疗后各项指标的变化称为治疗应答,根据应答指标的数量又分为单项指标应答和联合应答:根据应答时间又分为治疗中应答、治疗结束后应答和持续应答。具体评价标准如下:

  1.3.1 单项指标应答 ① 病毒学应答(virological response),指血清HBV DNA检测不到(PCR 法)或低于检测下限,或较基线下降≥2log10。 ② 血清学应答(serological response),指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换或HbsAg转阴或HbsAg血清学转换。 ③ 生化学应答(biochemical response),指血清ALT和AST恢复正常。 ④ 组织学应答(histological response),指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。

  1.3.2 时间顺序应答 ① 初始或早期应答(initial or early response),指治疗12周时的应答。 ② 治疗结束时应答 (end-of-treatment response) ,指治疗结束时应答。 ③ 持续应答 (sustained response) ,指治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。

  1.3.3 联合应答(combined response) ① 完全应答(complete response, CR),指HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出(PCR法)和HBeAg血清学转换;HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA检测不出(PCR法)。 ② 部分应答(partial response, PR),介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常,HBV DNA<105拷贝/ml ,但无HBeAg血清学转换。③无应答(non-response,NR),指未达到以上应答者。

  1.4 抗病毒治疗的适应症及药物

  4从原则上讲,慢性乙型肝炎包括肝炎肝硬化的患者只要有活跃的病毒复制就应进行抗病毒治疗。但是抗病毒治疗的疗效与患者的基础免疫状态密切相关。处于免疫耐受期的患者在目前的抗病毒药物治疗情况下,常常难以取得持续病毒学应答。即使处于免疫清除期的患者也是免疫功能激活和相对静止相互交替,在免疫功能相对静止阶段抗病毒治疗的疗效也有限。一般来说,患者血清 ALT 水平是免疫功能是否激活的标志,也是抗病毒治疗的指征之一。关于抗病毒治疗的适应症已经达成共识。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出的抗病毒治疗的适应症包括: ① HBV DNA≥105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);②ALT≥2×ULN;如用于干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血总胆红素水平<2×ULN;③如ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2炎症坏死。具有 ① 并有 ② 或 ③ 的患者应进行抗病毒治疗;对达不到上述治疗标准者,应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗。在掌握这些适应症的同时应当注意的是,首先应排除由药物,酒精合其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用将酶药物后ALT暂时性正常;乙型肝炎肝硬化患者AST水平可高于ALT,可参考AST水平。一般来说,这类患者只要病毒活跃复制,即使ALT正常也应抗病毒治疗。其次,应当注意动态检测,病毒水平上升和ALT水平上升常常不在同一时间点,后者常迟于前者。临床经常观察到这样的情况,有的患者,特别是肝硬化患者发现ALT升高时,HBV DNA已在检测水平以下。其实这并不意味无病毒复制,而正是因为有病毒复制,并且激活了免疫系统、刚刚经历了一次免疫清除,使HBV DNA下降和ALT上升。动态检测有助于揭示这种规律。肝脏基础病变较重的患者常常因为这样的肝炎发作导致失代偿发生,抗病毒治疗可以预防或阻止免疫清除导致的肝炎发作。

  慢性乙型肝炎的发病基本因素是二条,第一是有活跃的病毒复制,第二是激活的免疫系统对病毒的清除,从而导致肝脏炎症坏死和纤维增生。尽管自发性免疫清除可以使部分患者病情长期稳定,病毒水平在检测范围以下,但多数患者由于长期免疫耐受使免疫清除功能并不足以彻底清除病毒,导致免疫清除和肝炎发作以及暂时病情稳定反复交替进行,使病变持续进展。因此,目前的抗病毒治疗药物主要作用于二个方面,第一是提高机体的免疫清除能力,第二是直接抑制病毒复制。前者以干扰素α为代表,包括聚乙二醇干扰素α,以及正在进一步研究中的胸腺肽α1、白细胞介素12等。干扰素α类药物的主要作用是增强免疫功能,同时也有直接抑制病毒的作用。后者以拉米夫定为代表,包括阿德福韦酯、恩替卡韦,以及正在临床试验中的特比夫定(Telbivudine, LdT)、特诺福韦(Tenofovir)、恩曲西他平(Emtricitabine)、克拉夫定(Clevudine)等。目前已经批准临床应用德药物是干扰素α、聚乙二醇干扰素α、拉米夫丁、阿德福韦酯和恩替卡韦。

  2. 干扰素α治疗慢性乙型肝炎

  干扰素α是第一个批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物。在国内外均有大量随机双盲对照的多中心临床研究的报道,临床应用中也积累了丰富的经验。相对而言,此类药物的最大优点在于能增强患者对病毒的免疫清除能力,使之获得持续应答,并且能在停药后维持免疫应答,减少复发率。一般来说,干扰素α治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的持续应答率高于HBeAg阴性患者。上世纪九十年代初的一项经典的荟萃分析总结了包括837例慢性乙型肝炎在内的15项随机双盲临床试验结果。HBeAg阳性患者经干扰素α500万单位,1/日或1000万单位,1/隔日,治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率(杂交法)分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HbsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关。干扰素α治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者的4项随机对照临床试验结果表明,包括86例患者的治疗组和84例对照组治疗结束时应答率分别为38%~90%和0%~37%,但停药后12月的持久应答率仅为10%~47%(平均24%)和0%。

  新近研发的聚乙二醇化干扰素α(PegIFN α)由于延长了干扰素在体内的代谢时间,减少了药物峰谷浓度差,稳定药物的有效浓度,因而提高了疗效。亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示,每周1次PegIFNα-2a(40KD)治疗HBeAg阳性慢性乙型24周,普通干扰素α作为治疗对照组。结果在随访24周时的HBeAg血清学转换率治疗组高于对照组(32%:25%,P<0.05)。国际多中心随机对照临床试验结果显示,用PegIFNα-2a(40KD)180μg,1/周,治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎(87%为亚洲人)48周并停药随访24周,HBeAg血清学转换率为32%;治疗HBeAg阴性患者(60%为亚洲人)48周后随访24周,HBV DNA<2×104拷贝/ml的患者为43%,随访48周时为42%。单用PegIFNα-2b(12KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周后,停药后随访26周,两组HBeAg血清学转换率均为29%。

  2.1 干扰素疗效的预测因素

  有下列因素者常可取得较好的疗效:(1)治疗前高ALT水平。研究结果表明,ALT≥2×ULN 的患者经治疗后持续应答率更高;(2)治疗前低HBV DNA水平。有研究结果表明,治疗HBV DNA的患者持续应答率明显高于HBV DNA>2×108拷贝/ml 的患者;(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝脏纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。

  新近的研究发现,干扰素治疗的早期病毒学应答或血清学应答对是否获得持续应答有重要的预测作用。这种早期病毒学应答或血清学应答对持续应答的阴性预测率更高。一项研究结果表明,PegIFNα-2a治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎12周时,HBeAg阴性或≤10PEIU/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达54%(59/111),不能达到者仅14%-28%。治疗24周时HBV DNA水平<105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率达到53%(62/118)≥105拷贝/ml的患者72周时HBeAg血清转换率仅14%-17%。另一项研究显示,PegIFNα-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的血清HBV DNA应答模式包括5种,即早期下降、延迟下降、晚期下降、停药后下降和不下降,其中早期下降和延迟下降的患者的持续HBeAg阴转率分别为52%和63%,其他应答模式的患者则在31%以下。

  获得持续应答的患者复发率低。对于普通IFNα治疗后复发的患者,再用普通IFNα治疗仍可获得疗效,亦可改用其他普通IFNα亚型、PegIFNα或核苷(酸)类似物治疗。

  2.2 推荐的干扰素治疗方法

  对于HBeAg阳性患者,推荐使用普通IFNα,5MU(可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6个月。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。或使用PegIFNα-2a,180μg,每周一次,皮下注射,疗程1年。

  对于HBeAg阴性患者,推荐使用普通IFNα,5MU,每周3次或隔日一次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1年。或使用PegIFNα-2a,180μg,每周一次,皮下注射,疗程至少1年。

  PegIFNα-2b治疗慢性乙型肝炎的临床试验在我国已经完成,正在审批中。

  应当注意的是,使用干扰素的剂量应根据具体患者的耐受性等因素决定。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月仍无应答,可改用其他抗病毒药物治疗。

  2.3 干扰素治疗的监测和随访

  治疗前应检查:(1)生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素(HCG)检测及排除妊娠。

  治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,最好先用药物控制甲状腺功能异常,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能;治疗前已患糖尿病者,也应先用药物控制糖尿病,然后再开始干扰素治疗;(5)应定期评估精神状态,尤其对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。

  2.4 干扰素的不良反应及其处理

  干扰素的主要不良反应包括:(1)流感样症候群。表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状。随疗程进展,此类症状可逐渐减轻或消失。(2)一过性骨髓抑制。主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10/L,血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。(3)精神异常。可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应,但对症状严重者,应及时停用 IFN α。(4)干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病。包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑症、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合症等,严重者应停药。(5)其他少见的不良反应。包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合症和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。

  2.5 干扰素治疗的禁忌证

  干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒 / 吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数 <1.0×109/L 和治疗前血效板计数 <50×109/L 。

  干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素 >51μmol/L 特别是以间接胆红素为主者。

  3. 核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎

  近年来核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的临床研究进展迅速。研究涉及的病人数量多,范围广,包括不同区域和人种,持续时间长,有的研究已经有长达5年的结果。研究的对象包括HBeAg阳性和HBeAg阴性患者,代偿性和失代偿性肝硬化患者,接受化疗或免疫抑制剂治疗的患者,肝移植患者等。研究方法科学、客观。核苷(酸)类似物作用于病毒逆转录酶,直接抑制病毒复制,具有起效快、作用强、口服方便、不良反应少等特点。由于难以彻底清除病毒,需要长期用药,但在长期用药的过程中可能发生耐药突变,且耐药率逐年升高。总体来说,经核苷(酸)类似物治疗后患者的血清HBV DNA水平迅速下降,部分患者可降至检测范围以下(PCR法),ALT水平下降或复常,HBeAg阳性的部分患者出现HBeAg阴转或血清转换,肝组织学炎症或纤维化指数改善。长期治疗和耐药突变监测是成功治疗的关键。

  3.1 拉米夫定

  有4项经典的拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的随机双盲安慰剂对照临床试验,研究者来自包括亚洲和欧美的国家,研究对象包括包含东西方不同人种。HBeAg阳性患者每日口服拉米夫定100mg治疗后血清HBV DNA和ALT的中位数水平明显下降,部分患者伴随HBeAg阴转或HBeAg血清转换。一般于2-4周治疗后血清HBV DNA水平可降至杂交方法检测水平以下,经52周治疗后血清HBV DNA经敏感的PCR检测阴转者可达46%;血清HBV DNA水平下降同时ALT水平下降,经52周治疗ALT复常者可达72%;HBeAg阴转率17-33%、HBeAg血清转换合并HBV DNA阴转的比率16-18%。HBeAg阴转率与患者接受治疗时基线ALT水平有关,基线ALT水平2-5×ULN和ALT水平>5×ULN患者的HBeAg阴转率分别为34%和64%。治疗后发生HBeAg血清转换的患者持续应答率高,有报道达86%。延长拉米夫定疗程可提高HBeAg血清转换率,治疗1、2、3、4、5年时的HBeAg血清转换率分别为16-18%、27%、40%、47%、50%。拉米夫定治疗后ALT水平下降或复常的患者多伴随肝组织学改善。Diestag等和Lai等报道,拉米夫定治疗52周有52%和56%的患者肝组织炎症坏死指数下降,明显高于安慰剂组(23%和25%);而出现肝纤维化指数上升者仅5%和6%,明显低于安慰剂组(20%和15%)。拉米夫定治疗HBeAg阴性患者的疗效和安全性与治疗HBeAg阳性患者基本相似,但理想的治疗终点尚未阐明,52周疗程者复发率较高。一项欧洲和加拿大的临床研究中108例HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者接受52周治疗后随访24周,结果拉米夫定治疗组有63%患者血清HBV DNA阴转和ALT复常,明显高于安慰剂组(6%),但随访结束时治疗组持续应答者仅11%,其他包括亚洲在内的研究结果也相似,治疗结束时综合应答率75%-79%,但中断治疗后大多复发。有研究结果提示,延长疗程可降低复发率。经拉米夫定治疗后患者的肝组织学有明显改善,52周治疗后有60%(25/42)患者Kondell炎症坏死积分下降≥2分,中位数积分由治疗前的5分降至2分;纤维化积分改善者11%(5/44)。一项包括国内多家医院参与的亚太地区国际多中心随机双盲临床试验,评价了拉米夫定对照安慰剂治疗慢性乙型肝炎伴有明显肝纤维化或肝硬化患者疗效和安全性。结果显示经拉米夫定治疗后(中位数时间32.4个月)患者仍出现病情进展(达到临床终点)者为7.8%,明显低于安慰剂对照组的17.7%,且Child-Pugh积分≤6的患者经拉米夫定治疗后明显减缓病情发展;拉米夫定组发生肝癌者为3.9%,也低于对照组的7.4%。拉米夫定治疗失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好。对乙型肝炎移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIG剂量。随用药时间的延长患者发生病毒耐药突变的比例增高(第1、2、3、4年分别为14%、38、49%和66%),从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药突变后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高,个别患者甚至可发生肝功能失代偿。

  3.2 阿德福韦酯( adefovir dipivoxil

  目前临床应用的德阿德福韦酯是阿德福韦的前体,即5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。基础和临床研究结果证实,阿德福韦酯能明显抑制病毒复制,对拉米夫定耐药患者也明显有效。阿德福韦酯长期应用也可发生耐药,但耐药发生率低,其耐药突变位点主要是N236T和A181V,与拉米夫定无交叉。国内外都有关于阿德福韦酯治疗HBeAg阳性和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎,以及治疗拉米夫定耐药患者的随机双盲安慰剂对照的临床试验的报道。二项国际多中心随机双盲安慰剂对照的临床试验结果表明,阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,可明显抑制HBV DNA复制,应用1、2、3年时的HBV DNA阴转率(<1000拷贝/mg)分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%;治疗HBeAg阴性者1、2、3、4年的HBV DNA阴转率分别为63%、77%、77%和77%,ALT复常率分别为73%、83%、88%和91%;1、2、34、5年的耐药发生率分别为0%、3.0%、11%、18%和28.6%。 治疗48周时肝组织炎症改善的HBeAg阳性患者71%(安慰剂对照组41%),HBeAg阴性患者80%(安慰剂对照组42%);治疗48周时肝组织纤维化改善的HBeAg阳性患者41%(安慰剂对照组24%),HBeAg阳性患者48%(安慰剂对照组25%)。随机双盲临床试验结果提示,拉米夫定耐药患者经阿德福韦酯单药或联合拉米夫定治疗HBV DNA水平明显下降,单药和联合治疗无明显差异。阿德福韦酯对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。研究表明,较大剂量应用时有一定肾毒性,主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降,但每日10mg剂量对肾功能影响较小。资料显示,治疗48~96周,约有2%~3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dl(44.2μmol/L)。对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血清肌酐和血磷。

  3.3 恩替卡韦( entecavir )

  恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。基础和临床前期研究提示,恩替卡韦能明显抑制病毒复制,对于有rtM204I或rtM204V突变的病毒提高恩替卡韦剂量也有抑制作用。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明,成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制,疗效优于拉米夫定;Ⅲ期临床研究表明,对拉米夫定治疗失效者提高剂量至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。一项国际多中心随机双盲治疗HBeAg阳性患者的临床试验结果表明,恩替卡韦0.5mg/日治疗48周时HBV DNA平均下降6.9log,高于拉米夫定的5.46log;HBV DNA<400拷贝/ml的患者占69%,高于拉米夫定的38%,HBeAg血清转换率分别为31%和26%。另一项国际多中心随机双盲治疗HBeAg阴性患者的临床试验结果表明,恩替卡韦0.5mg/日治疗48周时HBV DNA平均下降5.04log,高于拉米夫定的4.66log;HBV DNA<400拷贝/ml的患者占91%,高于拉米夫定的73%。治疗48周肝脏组织血改善分别为70%和61%,血清ALT复常率分别为78%和71%。恩替卡韦1mg/日治疗拉米夫定失效患者的临床试验结果表明,48周时HBV DNA水平下降5.14log,高于继续拉米夫定治疗患者的0.43log;HBV DNA<400拷贝/ml的患者占21%,高于拉米夫定治疗患者的1%;治疗48周肝脏组织学改善分别为55%和28%,血清ALT复常率分别为75%和23%。已有初步的临床研究证实,恩替卡韦治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化是有效和安全的。国内进行的多中心随机双盲临床试验结果和国际上的研究结果一致。对于未经核苷(酸)类似物治疗的慢性乙型肝炎患者尚未发现对恩替卡韦发生耐药突变,但已经发生rtM204I或rtM204V突变的患者经恩替卡韦治疗后可在原有突变基础上出现169L/M、184X、202G或250V/L突变,从而出现临床耐药。临床试验结果表明,恩替卡韦对初治患者治疗1年和2年时的耐药发生率为0,但对拉米夫定失效患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%,治疗2年时的临床耐药率为9%。基础研究提示,恩替卡韦与阿德福韦的突变位点无交叉。

  3.4 特比夫定 (tebivudine , L-dT)

  特比夫定即左旋脱氧胸苷。基础和临床前期的体内外研究均证实有较强的抑制HBV DNA的作用。一项国际多中心Ⅱb期临床试验评价了拉米夫定或特比夫定单用或联合治疗的研究结果,104例患者随机分5组,52周治疗后各组血清HBV DNA下降的对数分别为拉米夫定100mg组4.66、特比夫定400mg组6.43、特比夫定600mg组6.09、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg组6.40、拉米夫定100mg组+特比夫定600mg组6.05;HBV DNA阴转率分别为拉米夫定100mg组32%(6/19)、特比夫定400mg+600mg组64%(28/44)、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg+600mg组49%(20/41);HBeAg阴转率分别为拉米夫定100mg组28%(5/18)、特比夫定400mg+600mg组33%(14/42)、拉米夫定100mg组+特比夫定400mg+600mg组17%(7/41)。包括我国多个中心在内的一项正在进行中的国际多中心随机双盲拉米夫定对照的特比夫定600mg/日治疗HBeAg阳性和HBeAg阴性患者的临床试验正在进行当中。治疗52周的资料显示,HBeAg阳性患者的HBV DNA平均下降6.5log,高于拉米夫定的5.5log;HBV DNA阴转(PCR法)患者占60%,高于拉米夫定的40%。肝脏组织学改善分别为64.7%和56.2%,血清ALT复常率分别为77%和75%,HBeAg血清转换率分别为22%和21%;HBeAg阴性患者治疗52周时HBV DNA平均下降5.2log,高于拉米夫定的4.4log;HBV DNA阴转(PCR法)的患者占88%,高于拉米夫定的71%。肝脏组织学改善分别为66.6%和66%,血清ALT复常率分别为74%和79%。试验证实,特比夫定治疗患者可发生病毒耐药突变,并具有拉米夫定的交叉耐药。特比夫定的突变位点时 M204I 。一项临床试验结果显示,特比夫定治疗HBeAg阳性患者48周发生耐药率3%,但低于拉米夫定对照治疗者耐药率的8%;特比夫定治疗HBeAg阴性患者48周发生耐药率2%。也低于拉米夫定对照治疗者耐药率的 9 %。特比夫定的疗效和安全性仍在进一步评价当中。

  3.5 推荐的核苷(酸)类似物治疗方法

  对HBeAg阳性患者,推荐(1)拉米夫定100mg,每日1次口服。治疗1年时,如HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限,ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清学转换,经监测2次(每次至少间隔6个月),仍保持不变者可以停药,但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。(2)阿德福韦酯10mg,每日1次口服。疗程参照拉米夫定。(3)恩替卡韦0.5mg(对拉米夫定耐药患者为1mg),每日1次口服。疗程参照拉米夫定。

  对HBeAg阴性患者,推荐(1)阿德福韦酯10mg,每日1次口服,疗程至少1年。当监测3次(每次至少间隔6个月)HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常时可以停药。 (2) 拉米夫定100mg,每日1次口服,疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦酯。(3)恩替卡韦0.5mg(拉米夫定耐药患者为1mg),每日1次口服。疗程参照阿德福韦酯。

  对有治疗指征的其他特殊患者如代偿性或失代偿性肝硬化患者,应用免疫抑制剂或接受化疗的慢性乙型肝炎患者,因乙肝肝移植患者等可选用拉米夫定治疗,如发生耐药则可改用阿德福韦酯等治疗。

  对于应用核苷(酸)类似物发生耐药突变的患者应当改变治疗方法。拉米夫定治疗期间发生耐药突变,建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。在改用阿德福韦酯时应重叠使用1~3个月,经检测血清 HBV DNA 明显下降或阴转后再撤除拉米夫定。临床试验证实,拉米夫定耐药患者使用恩替卡韦1.0mg,1/日治疗有效。文献报道,阿德福韦酯耐药患者使用拉米夫定治疗有效。

  3.6 核苷 ( 酸 ) 类似物治疗患者的检测和随访

  治疗前应作各项指标的基线水平检测。包括(1)生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(3)根据病情需要,检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外,有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。

  治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1)生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3)根据病情需要,检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。

  不论有否治疗应答,治疗结束停药后都应定期随访。建议停药后的前3个月每月1次、以后每3~6个月1次检测ALT、AST、HBV血清标志物和HBV DNA,以及临床表现和不良反应。随访至少12个月。如随访中病情变化,应缩短随访间隔时间;如确定病情复发,应选用适当药物进行再治疗。

  无论治疗前 HBeAg 阳性或阴性患者,于治疗1年时仍可检测到HBV DNA,或HBV DNA下降 <2log10者,应改用其他抗病毒药物治疗。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,可改用其他核苷(酸)类似物治疗,不可轻易停药。

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