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乙型肝炎e抗原阴性慢性乙型肝炎的诊断与治疗
http://www.ganbingzixun.com     点击数:6738     更新时间:2009-11-14    【查看评论

北京大学第一医院   王贵强

 

HBeAg HBV 核心基因(前 C 区)编码的可溶性蛋白,尽管 HBeAg 在病毒复制和急性感染中并不是必需成分,但其是病毒复制、传染性、病情严重程度以及对治疗应答评价具有重要作用的指标。以往认为 HBeAg 阳性提示 HBV 复制活跃,传染性强, HBV-DNA 水平高,当 HBeAg 转阴同时伴有抗 - HBe 阳转时,则 HBV-DNA 水平下降或消失,传染性小,同时伴肝脏炎症减轻和消失,表现为转氨酶正常,是病情趋于稳定的标志状态。但临床观察发现有些患者在 HBeAg 阴转、出现抗 - HBe 后仍然有转氨酶升高和肝脏的炎症坏死;随着 HBV-DNA 检测的广泛应用,发现这些患者存在明确的病毒复制,因此将慢性乙型肝炎( CHB )分为 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎和 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎两种。

HBV C 区或核心区启动子变异是 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎发生的主要机制。常见突变包括前 C 1896 GA 替换,导致提前出现终止密码子 TAG HBeAg 不能合成。以及 1762 A-T 1764 位的 G-A 替换,影响前 C mRNA 转录,减少 HBeAg 合成而表现为 HBeAg 阴性。

 

自然史: HBeAg 阴性慢性乙型肝炎 自然史尚不完全清楚。台湾的一项包括 684 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的研究资料发现,其肝硬化的年发病率为 2.1% ,在肝硬化患者中肝细胞肝癌( HCC )年发生率为 3% 6% 。对 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎随访平均 9 年( 1.0 18.4 年),肝硬化和 HCC 的发生率分别为 23.0% 4.4% ,总的预后较 HBeAg 阳性慢性乙型肝炎差。

 

近年来 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的慢性乙型肝炎比例增加。意大利的研究资料提示,在 1975 1985 年的 538 例慢性乙型肝炎中 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的占 42% ,而在 1997 年的 718 例慢性乙型肝炎中, 89% HBeAg 阴性患者。我国的 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎比例也有增加,占 30% 40%

 

诊断: HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的诊断: HBsAg 阳性大于 6 个月; HBV-DNA 阳性; HBeAg 阴性和 / 或抗 - HBe 阳性 6 个月以上(有人建议 12 个月更合理); ALT 大于正常值上限 1.5 倍,或肝组织学有明确的肝细胞损伤; 排除其他引起肝脏损伤的病因。

 

临床及实验室表现: HBeAg 阴性慢性乙型肝炎临床表现多样, ALT HBV-DNA 水平常有波动。生化检查具有多种类型,包括 反复 ALT 明显升高,但常可以自行缓解,在病情发作期间 ALT 可完全正常; 持续低水平(小于正常值上限 3 4 倍)的 ALT 升高; 反复 ALT 明显升高,且无自发缓解。

鉴别诊断: HBeAg 阴性慢性乙型肝炎需要与非活动性 HBsAg 携带状态相鉴别,主要的鉴别要点为, HBeAg 阴性慢性乙型肝炎转氨酶升高; HBV-DNA 水平:非活动性 HBeAg 携带状态 HBV-DNA 常阴性或者低水平; HBeAg 阴性慢性乙型肝炎抗 - HBc-IgM 常阳性; HBeAg 阴性慢性乙型肝炎肝组织学常呈现为炎症坏死。

 

治疗: HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的治疗包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗纤维化。病毒水平与疾病进展和远期预后密切相关,因此抑制 HBV 复制或清除 HBV 感染同样也是 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎治疗的关键。应用干扰素治疗 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎结束时,生化和病毒学应答可达 50% 85% ,但停药 4 6 个月后应答率仅为 10% 15% 12 24 个月的治疗持续应答率分别为 22% 30% 。新近采用聚乙二醇干扰素 α 2a (派罗欣)治疗 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的国际多中心随机对照研究显示出较好的疗效,为期 48 周的治疗后停药随访 24 周,结果 ALT 复常率为 59% HBV-DNA<1×10E5 拷贝 / mL 者为 43% ,低于 400 拷贝 / mL 者为 19% 。核苷类似物拉米夫定、阿得福韦和 恩替卡韦均可用于 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的治疗。意大利和希腊采用拉米夫 定治疗 4 5 年发现,其可以明显改善预后,表现为终末期肝病和 HCC 发生率明显降低,但需要注意的是拉米夫 定具有很高的耐药性变异发生率。阿得福韦 10mg/d 治疗 2 年可以明显增加 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的病毒学、生化学和组织学应答。恩 替卡韦 0.5mg/d 治疗 638 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者的国际多中心随机对照临床试验结果显示,采用恩 替卡韦 0.5mg/d ,治疗 48 周后,发生 HBeAg 血清学转换率为 21% ,较拉米夫定( 18% )疗效明显为高,而且安全性较拉米夫定为高;组织学改善率为 70%

综合文献资料发现, HBeAg 阴性慢性乙型肝炎具有如下特点: 多为母婴垂直传播; 患者年龄偏大; 自发性病毒清除或病情缓解比例低; 常常为疾病的晚期,很快进展为肝硬化或终末期肝病或 HCC 发生率在全球均有增加的趋势; 多表现为中、重度肝炎或肝硬化; 抗病毒治疗应答率差,停药复发率高。所以需要重视 HBeAg 阴性慢性乙型肝炎的危害,密切随访和监测病情变化,积极进行抗病毒治疗。

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